Papel dos nervos renais no diabetes mellitus experimental
Data
2018-09-27
Autores
Oliveira, Tales Lyra de 
Orientadores
Campos, Ruy Ribeiro
Tipo
Tese de doutorado
Título da Revista
ISSN da Revista
Título de Volume
Resumo
Introduction: Diabetes mellitus (DM) promotes increased renal sympathetic nerve
activity (rSNA), autonomic imbalance, cardiovascular, metabolic and renal
dysfunction. Apparently, the rSNA increases is directly associated with development
and maintenance of neuropathy diabetic and autonomic nephropathy condition.
Recently, there has been an important interest in clinical and experimental studies
about bilateral renal denervation (BRD) procedure as a therapeutic alternative in
some diseases related with renal sympathoexcitation. Aims: Protocol CEUA –
UNIFESP 1787250714. Therefore, the present study evaluated the role of renal
nerves on the autonomic, cardiovascular, metabolic and renal balance in the
streptozotocindiabetic
animal model. Methods: 8weekold
Wistar rats were
separated into three experimental groups: control (CTR), diabetic (DM) and
denervated diabetic (DM BRD), with n=68
animals per group. DM was induced by
one dose of streptozotocin (STZ; 60 mg/kg, ip) 4 weeks prior to the final experiments
while the surgical BRD was performed 2 weeks before final experiments. The results
were expressed as mean ± SEM and were compared by analysis of variance
(ANOVA), P<0.05 was considered as the significance level. Results: DM was
confirmed by body weight reduction (CTR: 351.5 ± 4.1, DM: 242.1 ± 6.7 g) and
glycemia increases (CTR: 100.3 ± 3.7, DM: 509.1 ± 14.4 mg/dL). BRD significantly
reduced glycemia (410.5 ± 5.8 mg/dL) and increased body weight (302.4 ± 5.7 g) in
diabetic animals. DM promoted impairment of renal function such as glycosuria and
albuminuria (CTR: 0,01 ± 0,001 and 0,08 ± 0,008, DM: 2.7 ± 0.19 and 0,39 ± 0,04
g/kg/24h), however BRD significantly attenuated these parameters (1,3 ± 0,19 and
0,13 ± 0,04 g/kg/24h). The heart rate (HR) was decreased in the DM animals (CTR:
352 ± 13, DM: 292 ± 11 bpm), associated with reduction of arterial baroreceptor
reflex sensitivity to HR control (bradycardic response: CTR: 2.17
± 0.06, DM: 1.92
±
0.04 bpm/mmHg and tachycardic response: CTR: 2.55
± 0.04, DM: 2.09
± 0.03
bpm/mmHg). Interestingly, BRD was able to normalized HR (372 ± 23 bpm) and
improved baroreflex sensitivity to the HR control (bradycardic response: 2.09
± 0.14
and tachycardic response: 3.13
± 0.05 bpm/mmHg) in the DM model. The rSNA was
significantly increased (CTR: 82.6 ± 3.93, DM: 124.8 ± 6.45 pps), while splanchnic
SNA (sSNA) was decreased in the diabetic animals (CTR: 120.5 ± 4.76, DM: 72.3 ± 5.70 pps), however BRD normalized sSNA (100.0 ± 9.23 pps) in the diabetic animals.
The Na+/glucose cotransporter 2 (SGLT2) gene expression and tumor necrosis
factor (TNFα) concentration were increased in the kidneys of DM group (CTR: 1.00 ±
0.24 and 233.3 ± 17.54, DM: 12.33 ± 1.25 normalized HPRT1 and 244.1 ± 12.19
pg/mL), meanwhile BRD was able to normalize (1.53 ± 0.85 normalized HPRT1 and
190.9 ± 7.53 pg/mL) these parameters.. Acutely, insulin microinjection in the
rostoventrolateral medulla area (RVLM) increased mean arterial pressure (MAP;
CTR: 8.7 ± 2.26, DM: 23.9 ± 19.27, DM BRD: 12.8 ± 4.25 %) and sSNA (CTR: 14.2 ±
3.50, DM: 21.2 ± 9.41, DM BRD: 17.5 ± 3.80%) only in DM groups, however, the
rSNA was increased in all groups evaluated (CTR: 25.7 ± 4.62, DM: 20.6 ± 3.33%),
compared to baseline means. Conclusion: Taken together, our results suggest that
the renal nerves have an important role in the autonomic balance, cardiovascular,
metabolic and renal function in the DM model. Furthermore, the reduction of renal
SGLT2 and TNFα appears to be mechanisms involved in the improvement of these
parameters (cardiovascular, autonomic, metabolic and renal) induced by BRD in the
experimental DM. Cardiovascular changes in DM can be achieved by central or
peripheral differential actions of insulin.
Introdução: O diabetes mellitus (DM) promove aumento da atividade nervosa simpática renal (ANSr), desbalanço autonômico, disfunção cardiovascular, metabólica e renal. O aumento da ANSr parece ter estreita relação com a instalação e manutenção da condição de nefropatia diabética e de neuropatia autonômica. Recentemente, a denervação renal bilateral (BRD) tem sido utilizada como alternativa terapêutica em patologias que cursam com hiperatividade nervosa simpática renal. Objetivos: A partir destas informações, a presente tese buscou avaliar o papel dos nervos renais sobre o balanço autonômico, cardiovascular, metabólico e renal em animais diabéticos. Materiais e Métodos: Protocolo CEUA UNIFESP 1787250714. Para isto, foram utilizados ratos Wistar com 8 semanas de idade separados em três grupos experimentais independentes: controle (CTR), diabético (DM) e diabético submetido à denervação renal (DM BRD), sendo n=68 animais por grupo. O DM foi induzido por uma única dose de estreptozotocina (STZ; 60 mg/kg, ip) 4 semanas antes dos experimentos e a BRD cirúrgica foi realizada 2 semanas antes das avaliações. Os resultados foram expressos como média ± EPM e comparados por meio do teste de análise de variância (ANOVA), utilizando nível de significância de P<0,05. Resultados: O DM foi confirmado pela redução do peso corporal (CTR: 351,5 ± 4,1; DM: 242,1 ± 6,7 g) e pelo aumento da glicemia (CTR: 100,3 ± 3,7; DM: 509,1 ± 14,4 mg/dL). Por sua vez, a BRD reduziu significativamente a glicemia (410,5 ± 5,8 mg/dL) e aumentou o peso corporal (302,4 ± 5,7 g). O DM promoveu prejuízo da função renal gerando glicosuria e albuminuria (CTR: 0,01 ± 0,001 e 0,08 ± 0,008; DM: 2,7 ± 0,19 e 0,39 ± 0,04 g/kg/24h), mas a BRD atenuou significativamente esses indicadores de lesão renal (1,3 ± 0,19 e 0,13 ± 0,04 g/kg/24h). Houve redução da frequência cardíaca (FC) basal no grupo DM (CTR: 352 ± 13; DM: 292 ± 11bpm) associada a uma redução da sensibilidade do reflexo barorreceptor arterial (resposta bradicárdica: CTR: 2,17 ± 0,06; DM: 1,92 ± 0,04 bpm/mmHg e resposta taquicárdica: CTR: 2,55 ± 0,04; DM: 2,09 ± 0,03 bpm/mmHg), mas a BRD normalizou significativamente a FC (372 ± 23 bpm) e melhorou a sensibilidade do reflexo barorreceptor arterial (resposta bradicárdica: 2,09 ± 0,14 e resposta taquicárdica: 3,13 ± 0,05 bpm/mmHg). A ANSr foi significativamente aumentada (CTR: 82,6 ± 3,93; DM: 124,8 ± 6,45 pps), enquanto que a ANS esplâncnica (ANSe) foi reduzida no grupo DM (CTR: 120,5 ± 4,76; DM: 72,3 ± 5,70 pps) e, a BRD foi capaz de normalizar a ANSe (100,0 ± 9,23 pps). A expressão gênica do cotransportador de Na+/glicose 2 (SGLT2) e a concentração do fator de necrose tumoral alfa (TNFα) renais estiveram aumentados no DM (CTR: 1,00 ± 0,24 e 233,3 ± 17,54; DM: 12,33 ± 1,25 normalizado HPRT1 e 244,1 ± 12,19 pg/mL), porém, a BRD normalizou esses parâmetros (1,53 ± 0,85 normalizado HPRT1 e 190,9 ± 7,53 pg/mL). Agudamente, a microinjeção de insulina na região rostroventrolateral do bulbo (RVLM) promoveu aumento significante da PA (CTR: 8,7 ± 2,26; DM: 23,9 ± 19,27; DM BRD: 12,8 ± 4,25 %) e da ANSe (CTR: 14,2 ± 3,50; DM: 21,2 ± 9,41; DM BRD: 17,5 ± 3,80 %) apenas nos grupos DM, contudo, aumentou a ANSr em todos os grupos avaliados (CTR: 25,7 ± 4,62; DM: 20,6 ± 3,33 %), em comparação às medias basais. Conclusão: Em conjunto, os resultados demonstram que os nervos renais estão envolvidos de forma significante no balanço autonômico, na função cardiovascular, metabólica e renal no modelo de DM. É possível que os mecanismos envolvidos na melhora desses parâmetros por meio da BRD sejam mediados pelo SGLT2 e TNFα renais. As alterações cardiovasculares no DM podem ser consequentes às ações diferenciais (centrais ou periféricas) da insulina.
Introdução: O diabetes mellitus (DM) promove aumento da atividade nervosa simpática renal (ANSr), desbalanço autonômico, disfunção cardiovascular, metabólica e renal. O aumento da ANSr parece ter estreita relação com a instalação e manutenção da condição de nefropatia diabética e de neuropatia autonômica. Recentemente, a denervação renal bilateral (BRD) tem sido utilizada como alternativa terapêutica em patologias que cursam com hiperatividade nervosa simpática renal. Objetivos: A partir destas informações, a presente tese buscou avaliar o papel dos nervos renais sobre o balanço autonômico, cardiovascular, metabólico e renal em animais diabéticos. Materiais e Métodos: Protocolo CEUA UNIFESP 1787250714. Para isto, foram utilizados ratos Wistar com 8 semanas de idade separados em três grupos experimentais independentes: controle (CTR), diabético (DM) e diabético submetido à denervação renal (DM BRD), sendo n=68 animais por grupo. O DM foi induzido por uma única dose de estreptozotocina (STZ; 60 mg/kg, ip) 4 semanas antes dos experimentos e a BRD cirúrgica foi realizada 2 semanas antes das avaliações. Os resultados foram expressos como média ± EPM e comparados por meio do teste de análise de variância (ANOVA), utilizando nível de significância de P<0,05. Resultados: O DM foi confirmado pela redução do peso corporal (CTR: 351,5 ± 4,1; DM: 242,1 ± 6,7 g) e pelo aumento da glicemia (CTR: 100,3 ± 3,7; DM: 509,1 ± 14,4 mg/dL). Por sua vez, a BRD reduziu significativamente a glicemia (410,5 ± 5,8 mg/dL) e aumentou o peso corporal (302,4 ± 5,7 g). O DM promoveu prejuízo da função renal gerando glicosuria e albuminuria (CTR: 0,01 ± 0,001 e 0,08 ± 0,008; DM: 2,7 ± 0,19 e 0,39 ± 0,04 g/kg/24h), mas a BRD atenuou significativamente esses indicadores de lesão renal (1,3 ± 0,19 e 0,13 ± 0,04 g/kg/24h). Houve redução da frequência cardíaca (FC) basal no grupo DM (CTR: 352 ± 13; DM: 292 ± 11bpm) associada a uma redução da sensibilidade do reflexo barorreceptor arterial (resposta bradicárdica: CTR: 2,17 ± 0,06; DM: 1,92 ± 0,04 bpm/mmHg e resposta taquicárdica: CTR: 2,55 ± 0,04; DM: 2,09 ± 0,03 bpm/mmHg), mas a BRD normalizou significativamente a FC (372 ± 23 bpm) e melhorou a sensibilidade do reflexo barorreceptor arterial (resposta bradicárdica: 2,09 ± 0,14 e resposta taquicárdica: 3,13 ± 0,05 bpm/mmHg). A ANSr foi significativamente aumentada (CTR: 82,6 ± 3,93; DM: 124,8 ± 6,45 pps), enquanto que a ANS esplâncnica (ANSe) foi reduzida no grupo DM (CTR: 120,5 ± 4,76; DM: 72,3 ± 5,70 pps) e, a BRD foi capaz de normalizar a ANSe (100,0 ± 9,23 pps). A expressão gênica do cotransportador de Na+/glicose 2 (SGLT2) e a concentração do fator de necrose tumoral alfa (TNFα) renais estiveram aumentados no DM (CTR: 1,00 ± 0,24 e 233,3 ± 17,54; DM: 12,33 ± 1,25 normalizado HPRT1 e 244,1 ± 12,19 pg/mL), porém, a BRD normalizou esses parâmetros (1,53 ± 0,85 normalizado HPRT1 e 190,9 ± 7,53 pg/mL). Agudamente, a microinjeção de insulina na região rostroventrolateral do bulbo (RVLM) promoveu aumento significante da PA (CTR: 8,7 ± 2,26; DM: 23,9 ± 19,27; DM BRD: 12,8 ± 4,25 %) e da ANSe (CTR: 14,2 ± 3,50; DM: 21,2 ± 9,41; DM BRD: 17,5 ± 3,80 %) apenas nos grupos DM, contudo, aumentou a ANSr em todos os grupos avaliados (CTR: 25,7 ± 4,62; DM: 20,6 ± 3,33 %), em comparação às medias basais. Conclusão: Em conjunto, os resultados demonstram que os nervos renais estão envolvidos de forma significante no balanço autonômico, na função cardiovascular, metabólica e renal no modelo de DM. É possível que os mecanismos envolvidos na melhora desses parâmetros por meio da BRD sejam mediados pelo SGLT2 e TNFα renais. As alterações cardiovasculares no DM podem ser consequentes às ações diferenciais (centrais ou periféricas) da insulina.
Descrição
Citação
OLIVEIRA, Tales Lyra de. Papel dos nervos renais no diabetes mellitus experimental. 2018. Tese (Doutorado) - Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, 2018.