Papel dos nervos renais no diabetes mellitus experimental

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dc.audience.educationlevelDoutorado
dc.contributor.advisorCampos, Ruy Ribeiro [UNIFESP]
dc.contributor.advisor-coBergamaschi, Cássia Marta de Toledo [UNIFESP]
dc.contributor.advisor-coLatteshttp://lattes.cnpq.br/1166526138293050
dc.contributor.advisorLatteshttp://lattes.cnpq.br/2520398649906832
dc.contributor.authorOliveira, Tales Lyra de [UNIFESP]
dc.contributor.authorLatteshttp://lattes.cnpq.br/9149137484863942
dc.contributor.institutionUniversidade Federal de São Paulo (UNIFESP)pt_BR
dc.coverage.spatialSão Paulo
dc.date.accessioned2020-03-25T11:43:35Z
dc.date.available2020-03-25T11:43:35Z
dc.date.issued2018-09-27
dc.description.abstractIntroduction: Diabetes mellitus (DM) promotes increased renal sympathetic nerve activity (rSNA), autonomic imbalance, cardiovascular, metabolic and renal dysfunction. Apparently, the rSNA increases is directly associated with development and maintenance of neuropathy diabetic and autonomic nephropathy condition. Recently, there has been an important interest in clinical and experimental studies about bilateral renal denervation (BRD) procedure as a therapeutic alternative in some diseases related with renal sympathoexcitation. Aims: Protocol CEUA – UNIFESP 1787250714. Therefore, the present study evaluated the role of renal nerves on the autonomic, cardiovascular, metabolic and renal balance in the streptozotocindiabetic animal model. Methods: 8weekold Wistar rats were separated into three experimental groups: control (CTR), diabetic (DM) and denervated diabetic (DM BRD), with n=68 animals per group. DM was induced by one dose of streptozotocin (STZ; 60 mg/kg, ip) 4 weeks prior to the final experiments while the surgical BRD was performed 2 weeks before final experiments. The results were expressed as mean ± SEM and were compared by analysis of variance (ANOVA), P<0.05 was considered as the significance level. Results: DM was confirmed by body weight reduction (CTR: 351.5 ± 4.1, DM: 242.1 ± 6.7 g) and glycemia increases (CTR: 100.3 ± 3.7, DM: 509.1 ± 14.4 mg/dL). BRD significantly reduced glycemia (410.5 ± 5.8 mg/dL) and increased body weight (302.4 ± 5.7 g) in diabetic animals. DM promoted impairment of renal function such as glycosuria and albuminuria (CTR: 0,01 ± 0,001 and 0,08 ± 0,008, DM: 2.7 ± 0.19 and 0,39 ± 0,04 g/kg/24h), however BRD significantly attenuated these parameters (1,3 ± 0,19 and 0,13 ± 0,04 g/kg/24h). The heart rate (HR) was decreased in the DM animals (CTR: 352 ± 13, DM: 292 ± 11 bpm), associated with reduction of arterial baroreceptor reflex sensitivity to HR control (bradycardic response: CTR: 2.17 ± 0.06, DM: 1.92 ± 0.04 bpm/mmHg and tachycardic response: CTR: 2.55 ± 0.04, DM: 2.09 ± 0.03 bpm/mmHg). Interestingly, BRD was able to normalized HR (372 ± 23 bpm) and improved baroreflex sensitivity to the HR control (bradycardic response: 2.09 ± 0.14 and tachycardic response: 3.13 ± 0.05 bpm/mmHg) in the DM model. The rSNA was significantly increased (CTR: 82.6 ± 3.93, DM: 124.8 ± 6.45 pps), while splanchnic SNA (sSNA) was decreased in the diabetic animals (CTR: 120.5 ± 4.76, DM: 72.3 ± 5.70 pps), however BRD normalized sSNA (100.0 ± 9.23 pps) in the diabetic animals. The Na+/glucose cotransporter 2 (SGLT2) gene expression and tumor necrosis factor (TNFα) concentration were increased in the kidneys of DM group (CTR: 1.00 ± 0.24 and 233.3 ± 17.54, DM: 12.33 ± 1.25 normalized HPRT1 and 244.1 ± 12.19 pg/mL), meanwhile BRD was able to normalize (1.53 ± 0.85 normalized HPRT1 and 190.9 ± 7.53 pg/mL) these parameters.. Acutely, insulin microinjection in the rostoventrolateral medulla area (RVLM) increased mean arterial pressure (MAP; CTR: 8.7 ± 2.26, DM: 23.9 ± 19.27, DM BRD: 12.8 ± 4.25 %) and sSNA (CTR: 14.2 ± 3.50, DM: 21.2 ± 9.41, DM BRD: 17.5 ± 3.80%) only in DM groups, however, the rSNA was increased in all groups evaluated (CTR: 25.7 ± 4.62, DM: 20.6 ± 3.33%), compared to baseline means. Conclusion: Taken together, our results suggest that the renal nerves have an important role in the autonomic balance, cardiovascular, metabolic and renal function in the DM model. Furthermore, the reduction of renal SGLT2 and TNFα appears to be mechanisms involved in the improvement of these parameters (cardiovascular, autonomic, metabolic and renal) induced by BRD in the experimental DM. Cardiovascular changes in DM can be achieved by central or peripheral differential actions of insulin.en
dc.description.abstractIntrodução: O diabetes mellitus (DM) promove aumento da atividade nervosa simpática renal (ANSr), desbalanço autonômico, disfunção cardiovascular, metabólica e renal. O aumento da ANSr parece ter estreita relação com a instalação e manutenção da condição de nefropatia diabética e de neuropatia autonômica. Recentemente, a denervação renal bilateral (BRD) tem sido utilizada como alternativa terapêutica em patologias que cursam com hiperatividade nervosa simpática renal. Objetivos: A partir destas informações, a presente tese buscou avaliar o papel dos nervos renais sobre o balanço autonômico, cardiovascular, metabólico e renal em animais diabéticos. Materiais e Métodos: Protocolo CEUA UNIFESP 1787250714. Para isto, foram utilizados ratos Wistar com 8 semanas de idade separados em três grupos experimentais independentes: controle (CTR), diabético (DM) e diabético submetido à denervação renal (DM BRD), sendo n=68 animais por grupo. O DM foi induzido por uma única dose de estreptozotocina (STZ; 60 mg/kg, ip) 4 semanas antes dos experimentos e a BRD cirúrgica foi realizada 2 semanas antes das avaliações. Os resultados foram expressos como média ± EPM e comparados por meio do teste de análise de variância (ANOVA), utilizando nível de significância de P<0,05. Resultados: O DM foi confirmado pela redução do peso corporal (CTR: 351,5 ± 4,1; DM: 242,1 ± 6,7 g) e pelo aumento da glicemia (CTR: 100,3 ± 3,7; DM: 509,1 ± 14,4 mg/dL). Por sua vez, a BRD reduziu significativamente a glicemia (410,5 ± 5,8 mg/dL) e aumentou o peso corporal (302,4 ± 5,7 g). O DM promoveu prejuízo da função renal gerando glicosuria e albuminuria (CTR: 0,01 ± 0,001 e 0,08 ± 0,008; DM: 2,7 ± 0,19 e 0,39 ± 0,04 g/kg/24h), mas a BRD atenuou significativamente esses indicadores de lesão renal (1,3 ± 0,19 e 0,13 ± 0,04 g/kg/24h). Houve redução da frequência cardíaca (FC) basal no grupo DM (CTR: 352 ± 13; DM: 292 ± 11bpm) associada a uma redução da sensibilidade do reflexo barorreceptor arterial (resposta bradicárdica: CTR: 2,17 ± 0,06; DM: 1,92 ± 0,04 bpm/mmHg e resposta taquicárdica: CTR: 2,55 ± 0,04; DM: 2,09 ± 0,03 bpm/mmHg), mas a BRD normalizou significativamente a FC (372 ± 23 bpm) e melhorou a sensibilidade do reflexo barorreceptor arterial (resposta bradicárdica: 2,09 ± 0,14 e resposta taquicárdica: 3,13 ± 0,05 bpm/mmHg). A ANSr foi significativamente aumentada (CTR: 82,6 ± 3,93; DM: 124,8 ± 6,45 pps), enquanto que a ANS esplâncnica (ANSe) foi reduzida no grupo DM (CTR: 120,5 ± 4,76; DM: 72,3 ± 5,70 pps) e, a BRD foi capaz de normalizar a ANSe (100,0 ± 9,23 pps). A expressão gênica do cotransportador de Na+/glicose 2 (SGLT2) e a concentração do fator de necrose tumoral alfa (TNFα) renais estiveram aumentados no DM (CTR: 1,00 ± 0,24 e 233,3 ± 17,54; DM: 12,33 ± 1,25 normalizado HPRT1 e 244,1 ± 12,19 pg/mL), porém, a BRD normalizou esses parâmetros (1,53 ± 0,85 normalizado HPRT1 e 190,9 ± 7,53 pg/mL). Agudamente, a microinjeção de insulina na região rostroventrolateral do bulbo (RVLM) promoveu aumento significante da PA (CTR: 8,7 ± 2,26; DM: 23,9 ± 19,27; DM BRD: 12,8 ± 4,25 %) e da ANSe (CTR: 14,2 ± 3,50; DM: 21,2 ± 9,41; DM BRD: 17,5 ± 3,80 %) apenas nos grupos DM, contudo, aumentou a ANSr em todos os grupos avaliados (CTR: 25,7 ± 4,62; DM: 20,6 ± 3,33 %), em comparação às medias basais. Conclusão: Em conjunto, os resultados demonstram que os nervos renais estão envolvidos de forma significante no balanço autonômico, na função cardiovascular, metabólica e renal no modelo de DM. É possível que os mecanismos envolvidos na melhora desses parâmetros por meio da BRD sejam mediados pelo SGLT2 e TNFα renais. As alterações cardiovasculares no DM podem ser consequentes às ações diferenciais (centrais ou periféricas) da insulina.pt_BR
dc.description.sourceDados abertos - Sucupira - Teses e dissertações (2018)
dc.description.sponsorshipFundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)
dc.description.sponsorshipConselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq)
dc.description.sponsorshipFundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)
dc.description.sponsorshipIDFAPESP: 2014/263871
dc.format.extent190 f.
dc.identifierhttps://sucupira.capes.gov.br/sucupira/public/consultas/coleta/trabalhoConclusao/viewTrabalhoConclusao.jsf?popup=true&id_trabalho=6979670pt_BR
dc.identifier.citationOLIVEIRA, Tales Lyra de. Papel dos nervos renais no diabetes mellitus experimental. 2018. Tese (Doutorado) - Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, 2018.pt_BR
dc.identifier.file2018-0144.pdf
dc.identifier.urihttps://repositorio.unifesp.br/handle/11600/52229
dc.language.isopor
dc.publisherUniversidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
dc.rightsinfo:eu-repo/semantics/openAccess
dc.subjectSympathetic nerve activityen
dc.subjectInsulinen
dc.subjectSympathetic nervous systemen
dc.subjectRenin angiotensin aldosterone systemen
dc.subjectRenal denervationen
dc.subjectDiabetes Mellituspt_BR
dc.subjectAtividade nervosa simpáticapt_BR
dc.subjectInsulinapt_BR
dc.subjectSistema nervoso simpáticopt_BR
dc.subjectSistema renina angiotensina aldosteronapt_BR
dc.subjectDenervação renalpt_BR
dc.titlePapel dos nervos renais no diabetes mellitus experimentalpt_BR
dc.title.alternativeRole of renal nerves in experimental diabetes mellitusen
dc.typeinfo:eu-repo/semantics/doctoralThesis
unifesp.campusSão Paulo, Escola Paulista de Medicinapt_BR
unifesp.graduateProgramFarmacologiapt_BR
unifesp.knowledgeAreaCiências Biológicaspt_BR
unifesp.researchAreaFisiologia e Farmacologia Cardiovascular e Renalpt_BR
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