PPG - Farmacologia

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https://hdl.handle.net/11600/61141

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    Avaliação da possível ação anti-hipertensiva e cardioprotetora dos extratos de Coriandrum sativum e Ocimum basilicum em ratos espontaneamente hipertensos (SHR)
    (Universidade Federal de São Paulo, 2023-10-30) Biquiza, Alexandre Simão [UNIFESP]; Bergamaschi, Cássia Marta de Toledo [UNIFESP]; Campos Júnior, Ruy Ribeiro [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/2520398649906832; http://lattes.cnpq.br/1166526138293050; http://lattes.cnpq.br/0797313763495518
    Introdução: a hipertensão arterial (HA) se caracteriza pela manutenção da pressão arterial acima de 140/90 mmHg, respetivamente para pressões arteriais sistólica (PAS) e diastólica (PAD). A HA afeta mais de 30% da população adulta em todo mundo e de-safios importantes no seu controle a tornam o principal fator de risco cardiovascular. Coriandrum sativum (CS) e Ocimum basilicum (OBL) são plantas ricas em compostos antioxidantes comumente utilizadas como condimento alimentar e na medicina tradici-onal de vários países. A capacidade antioxidante destas plantas representa um poten-cial anti-hipertensivo e cardioprotetor por poder melhorar a sensibilidade barorreflexa que está prejudicada em indivíduos hipertensos. Objetivo: investigar possíveis ações anti-hipertensiva e cardioprotetora dos extratos de CS e OBL em ratos espontanea-mente hipertensos (SHR). Material e métodos: partes aéreas secas de CS e OBL fo-ram trituradas e maceradas no metanol 80% por 7 dias. Todo teor alcoólico foi removido no evaporador rotativo e o resíduo aquoso foi liofilizado para posterior diluição em água destilada. Os extratos foram sujeitos a dosagem de compostos fenólicos e análise da capacidade antioxidante pelos métodos ABTS e DPPH. De acordo com o protocolo aprovado (CEUA/Unifesp n° 3797030122), animais SHR de 11 a 16 semanas (290 – 350g) foram distribuídos em grupos e tratados com 3 doses de cada extrato por gava-gem durante 15 dias: SHR CS 100 (n=12), SHR CS 300 (n=6) e SHR CS 400 (n=6); SHR OBL 100 (n=12), SHR OBL 300 (n=6) e SHR OBL 400 (n=6). Cada um dos grupos foi comparado com seu controle (SHR) tratado com água destilada. Após o tratamento os animais foram cateterizados sub anestesia, e 24 h depois, a PAM, PAD, PAS e FC foram registradas e avaliou-se a sensibilidade barorreflexa por infusão de drogas va-soativas. Os animais foram expostos ao teste de reatividade cardiovascular ao estresse (cage switch stress, CSS) e bloqueio ganglionar com hexametônio. O Sangue arterial, rim e coração foram coletados após eutanásia e junto com a urina (antes e após trata-mento), procedeu-se avalições bioquímicas, histológicas e moleculares. Teste t-student e two-way ANOVA foram usados para verificar diferença entre os grupos, estabelecida quando p<0.05. Os resultados são apresentados em média ± desvio e padrão (DP) ou erro padrão da média (EP). Resultados: a capacidade antioxidante em µM TE/g do CS foi de 17,32 ± 1,13 (ABTS) e 6,42 ± 1,07 (DPPH), resultante de compostos antioxidan-tes totais de 3,25 ± 0,29 g/g. O extrato de OBL apresentou 168,62 ± 43,84 (ABTS), 30,55 ± 2,79 (DPPH) e 32,67 ± 1,42 g/g de fenólicos totais. Partindo de valores basais simila-res, no final do tratamento, SHR CS 300 e SHR CS 400 apresentaram valores signifi-cativamente reduzidos de parâmetros cardiovasculares face aos SHR: PAM 125 ± 8 mmHg vs. 139 ± 6 mmHg e FC 340 ± 15 bpm vs 357 ± 8 bpm. Quanto a sensibilidade ba-rorreflexa, foi observada melhor resposta bradicárdica no SHR CS 300 ( 1.53 ± 0.91 bpm/mmHg vs -0.88 ± 0.54 bpm/mmHg), SHR OBL 300 ( 1.83 ± 0.71 bpm/mmHg vs -0.98 ± 0.64 bpm/mmHg) e SHR OBL 400 ( 2.13 ± 0.91 bpm/mmHg vs -1.48 ± 0.84 bpm/mmHg). O SHR CS 300 apresentou menor reatividade cardiovascular ao estresse nos minutos 20, 27 e 28 do teste CSS. Valores de proteinúria foram significativamente reduzidos no SHR CS 300 (22 ± 8 mg/24h vs 38 ± 7 mg/24h) e SHR CS 400 (24 ± 6 mg/24h vs 42 ± 5 mg/24h). Conclusão: o CS foi capaz de reduzir a PA e FC, melhorar sensibilidade barorreflexa e reduzir a proteinúria no SHR. O OBL melhora a sensibili-dade barorreflexa independente da redução da PA e FC. Ambos extratos conferem redução do risco cardiovascular. Estudos adicionais são necessários para aprofundar os mecanismos de ação.
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    Avaliação da comunicação cérebro-rim-baço na fisiopatologia da hipertensão arterial renovascular: investigação da influência da inervação renal e esplênica sobre a sensibilidade barorreflexa e neuroinflamação
    (Universidade Federal de São Paulo, 2023-12-12) Martins, Gustavo dos Reis [UNIFESP]; Bergamaschi, Cassia Marta de Toledo [UNIFESP]; Campos Junior, Ruy Ribeiro de [UNIFESP]; lattes.cnpq.br/2520398649906832; lattes.cnpq.br/1166526138293050; lattes.cnpq.br/3420592081782131
    Objetivo: Embora compreenda-se a hipertensão arterial sistêmica (HAS) como uma afecção multifatorial, adotando-se múltiplas estratégias terapêuticas no seu tratamento, a relativa alta prevalência de hipertensão resistente sugere a existência de mecanismos ainda não explorados responsáveis pela manutenção da HAS. Estudos apontam para um papel crescente da inervação esplênica e da ativação neuroimune na gênese de diversos modelos de HAS. A corrente tese propõe investigar a influência da denervação renal e esplênica sobre parâmetros cardiovasculares e autonômicos, sobre a neuroinflamação, e sobre o desenvolvimento da hipertensão arterial renovascular. Métodos: Ratos Wistar foram submetidos à denervação renal ou esplênica, seguido por cirurgia para suboclusão da artéria renal esquerda. Após seis semanas, registraram-se parâmetros cardiovasculares e autonômicos basais, e a sensibilidade barorreflexa. Realizou-se, também, uma segunda série independente de experimentos, na qual os ratos foram eutanasiados após as 6 semanas de observação para coleta de sangue e órgãos (baço, rim e encéfalo). Foram realizadas análises histológicas do parênquima esplênico e de núcleos autonômicos centrais (RVLM e PVN), bem como se avaliou o perfil de citocinas em amostras de plasma, baço, rim e encéfalo. Resultados: Animais hipertensos (2R1C) apresentaram elevação dos níveis pressóricos e do drive simpático basal, associado a um déficit na sensibilidade barorreflexa. Animais hipertensos submetidos à denervação renal (2R1C+DNr) ou esplênica (2R1C+DNe) apresentaram melhora nos parâmetros cardiovasculares e a normalização da disfunção autonômica. Ademais, verificou-se, no grupo 2R1C, indicadores de inflamação periférica – hipertrofia de polpa branca esplênica e mobilização plasmática de linfócitos e monócitos – e de neuroinflamação – aumento na população de micróglia na RVLM. Esses parâmetros apresentaram-se reduzidos nos grupos 2R1C+DNr e 2R1C+DNe. Conclusão: A HAS renovascular é uma afecção caracterizada tanto por inflamação sistêmica quanto por neuroinflamação, repercutindo em alterações nos parâmetros cardiovasculares e autonômicos. Os dados aqui descritos apontam para um relevante papel da inervação simpática esplênica na gênese da HAS renovascular.
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    Impacto dos piretroides fenpropatrina e cipermetrina na atividade do canal NaV1.5 de humano e o potencial terapêutico da mexiletina e ranolazina
    (Universidade Federal de São Paulo, 2024-04-05) Alcântara, Fabiana da Silva [UNIFESP]; Campos, Danilo Roman [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/8233000987750211; http://lattes.cnpq.br/4869523451913673
    Introdução: Os piretroides são amplamente utilizados como inseticidas, principalmente em setores agrícolas. No Brasil, a fenpropatrina e a cipermetrina estão entre os piretroides mais comercializados. O mecanismo de ação dessas subtâncias ocorre por meio do seu efeito nos canais de sódio dependentes de voltagem (NaV), alterando a transição do estado aberto para o estado inativo, o que resulta em um aumento da corrente de sódio persistente ou tardia (INa,T). Apesar de ser um mecanismo clássico para os piretroides, não foram encontrados estudos específicos sobre o impacto da fenpropatrina e da cipermetrina sobre a atividade do NaV cardíaco, o Nav1.5h, nem sobre possíveis fármacos capazes de atenuar essas alterações. Objetivos: Investigar os efeitos da fenpropatrina e cipermetrina sobre a atividade do Nav1.5h e avaliar o potencial da mexiletina e ranolazina em atenuar esses efeitos. Métodos: Os canais NaV1.5h foram transitoriamente expressos em células embrionárias de rim humano, linhagem 293 (HEK293). A mensuração da corrente de Na+ (INa) foi realizada por meio da configuração célula inteira usando a técnica de Patch-Clamp, na modalidade voltage-clamp. Resultados: Foram realizadas curvas concentração-efeito dos piretroides (0,01-100 µM), na qual a fenpropatrina e cipermetrina induziram um aumento da INa,T de maneira dependente da concentração, com EC50 estimados de 0,4 ± 0,1 µM e 0,9 ± 0,2 µM, respectivamente. O aumento da INa,T também foi evidente em diferentes potenciais de membrana após exposição aos piretroides. Similarmente, os piretroides afetaram a dependência de voltagem para ativação do Nav1.5h, promovendo um deslocamento da curva de ativação para potenciais de membrana mais negativos. Também causaram um retardo na recuperação da inativação. Apenas a cipermetrina alterou a dependência de voltagem para inativação no estado estacionário, com deslocamento da curva de inativação para potenciais de membrana mais negativos. A mexiletina foi capaz de atenuar a alteração induzida por ambos os pesticidas, por outro lado, a ranolazina reduziu significativamente apenas INa,T gerada pela fenpropatrina. Conclusões: Os piretroides fenpropatrina e cipermetrina induzem alterações na INa e nas propriedades biofísicas de canais NaV1.5h, dos quais podem ser mitigados pela mexiletina ou ranolazina, a depender do piretroide.
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    Efeitos da intoxicação alcoólica durante a adolescência e do exercício físico durante a abstinência protraída sobre o comportamento e as alterações moleculares no hipocampo de camundongos Swiss
    (Universidade Federal de São Paulo, 2024-03-01) Righi, Thamires [UNIFESP]; Cruz, Fábio Cardoso [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/4804337113083801; http://lattes.cnpq.br/1045627602468740
    As modificações funcionais cognitivas e comportamentais ocorridas durante a adolescência tornam os adolescentes mais predispostos a iniciarem o uso de etanol ou outras drogas. Alterações nos sistemas relacionados ao estresse crônico, aos processos neuroinflamatórios e às vias de autofagia e neuroplasticidade podem mediar a transição do uso ocasional para o uso compulsivo. O uso de terapias alternativas, como o exercício físico, tem sido um grande aliado no tratamento da dependência e dos problemas neurológicos a ela associados, como por exemplo, os sintomas negativos associados à síndrome de abstinência. Dessa forma, o presente estudo investigou as alterações no padrão de consumo de camundongos Swiss submetidos a diferentes protocolos de intoxicação de etanol, alterações na expressão do BDNF e mTORC, de células da glia, das proteínas autofágicas e nos testes comportamentais decorrentes da interação entre intoxicação de etanol na adolescência e exercício físico forçado durante a fase de abstinência protraída na região do hipocampo desses animais. Observamos que os animais intoxicados por etanol, no modelo de administração intraperitoneal, apresentaram redução no peso corporal durante a intoxicação e aumento na expressão de CRF após a exposição ao etanol e ao exercício físico. Os animais intoxicados por etanol, no modelo cíclico de exposição ao vapor de etanol, apresentaram redução no peso corporal e aumento no consumo voluntário na segunda semana de exposição ao etanol. O isolamento social associado ao modelo de exposição crônica estendida ao vapor de etanol diminuiu a evocação da memória de longo prazo, aumentou os comportamentos tipo depressivos e diminuiu a expressão das proteínas mTOR e BDNF no hipocampo desses animais. O exercício físico aumentou o desempenho no teste de velocidade máxima e a cognição dos animais. Concluiu-se que o consumo excessivo e a intoxicação crônica de ETOH foram fortes preditores para o aparecimento tardio de transtornos relacionados ao uso dessa substância, assim como danos neurocognitivos persistentes.
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    Análise da incorporação de ácidos graxos ômega-3 (EPA e DHA) na membrana celular de mioblastos C2C12: avaliação dos efeitos na proliferação e diferenciação celular
    (Universidade Federal de São Paulo, 2023-09-11) Monteiro, Daniela Carvalho [UNIFESP]; Moreira, Vanessa [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/1310560200014128; http://lattes.cnpq.br/4745332502370423
    Objetivo: Analisar o grau de incorporação dos ácidos graxos do tipo ômega-3 ácido eicosapentaeinoico (EPA) e docosahexaenoico (DHA) em membrana de mioblastos C2C12 cultivados em cultura celular e suplementado com nanoemulsão de óleo de peixe (NOP). Avaliar esse efeito sobre a proliferação e diferenciação destas células miogênicas com especial ênfase na resolvina E1 (RvE1). Métodos: Células C2C12 mioblásticas de camundongo foram cultivadas com NOP (25 µM de EPA) por 3 a 5 dias em protocolo de cultivo das células em proliferação ou diferenciação, respectivamente. A análise do grau de incorporação de EPA e DHA foi realizada em cromatografia a gás acoplada à espectrometria de massas (CG/MS). De outra parte, as células foram previamente incubadas com inibidor do receptor de BLT1 (LY293111- 0,25 M) ou com os inibidores da via de sinalização do receptor CMKLR1/ChemR23 (rapamicina, 0,08 µM- inibidor de mTOR, ou wortmanina, 500 nM, inibidor de PI3K) seguida pela fosfolipase A2 (FLA2) isolada do veneno de Crotalus durissus terrificus (0,16 M). Após 24 h, foram realizadas as análises da expressão proteica de BLT1, COX-2, CYP450, MyoD e Myf-5 (proliferação) e CMKLR1/ChemR23 e Myf-6 (diferenciação) por western blotting. Ainda o grau de proliferação foi analisado pelo padrão de incorporação de BrDU, por espectrofotometria. Resultados: Os resultados mostraram que as células cultivadas com NOP, em meio proliferativo, apresentaram aumento (p>0,05) no teor de EPA e DHA (118,41±13,51 e 5,43±0,64 µg/mg, respectivamente), quando comparadas às células controle (18, 91±2.24 e 0,74±0,10 µg/mg de proteína, respectivamente). De forma semelhante, mioblastos incubados por 6 dias com NOP até atingir a confluência de 100% (protocolo experimental de diferenciação) apresentaram elevação (p<0,05) no teor de EPA e DHA (139,41 ±24,0 e 70,63 ± 11,43 µg/mg de proteína, respectivamente), quando comparadas às células incubadas com meio de cultura apenas (controle) (45,96 ± 1,44 e 16,23 ± 1,07 µg/mg de proteína, respectivamente). Apenas as células em proliferação incubadas com FLA2 e suplementadas com NOP apresentaram aumento de 25% e 30%, nos níveis de expressão proteica de COX-2 e CYP450 4A (p<0,05), respectivamente. As células em proliferação, incubadas com FLA2 e não suplementadas com NOP apresentaram aumento nos níveis de BLT1 (35%), enquanto as em diferenciação apresentaram diminuição de 60% na expressão deste receptor. Quando suplementadas com NOP não apresentaram alteração na expressão de BLT1. Apenas mioblastos em diferenciação e incubadas com FLA2 apresentaram redução da expressão de CMKLR1 (35%). Mioblastos suplementados ou não com NOP, na presença da FLA2, apresentaram aumento significativo de 90 e 25%, respectivamente, na incorporação do BrdU. Por outro lado, a associação com com Ly293111, levou à diminuição significativa de 26 e 43%, na incorporação do BrdU. As células incubadas com FLA2 e o inibidor do receptor BLT1 (Ly293111) apresentaram redução significativa da expressão de Myf5 e MyoD enquanto as células em prolfieração com NOP não apresentaram alteração nos níveis de expressão proteica destes fatores miogênicos. Células em diferenciação cultivadas com NOP e FLA2 apresentam diminuição da expressão de MyoD de forma significativa (15%). No entanto, estas células quando incubadas com FLA2 associada ao rapamicina, mas não com wortmanina ou Ly293111, apresentaram elevação significativa (65%) da expressão de MyoD. A análise morfológica da miofibras em células C2C12 pré-suplementadas com NOP indicou a formação de fibras mais espessas. Conclusões: A suplementação de mioblastos C2C12 com NOP aumenta a incorporação de EPA e DHA, favorecendo a produção de mediadores lipídicos pró-resolutivos. A presença de receptores BLT1 e do receptor CMKLR1/ChemR23 evidencia a atividade modulatória de RVE1 sobre a proliferação e diferenciação dos mioblastos C2C12; o aumento da proliferação das células C2C12 induzida pela FLA2 via receptor BLT1 pode ser mediada pela RVE1, mas independente dos fatores Myf5 e MyoD; Mioblastos suplementadas com EPA e DHA apresentam mais formação de miotubos espessos.