PPG - Farmacologia
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- ItemAcesso aberto (Open Access)Efeitos comportamentais da ovariectomia em um modelo animal neurodesenvolvimental de esquizofrenia(Universidade Federal de São Paulo, 2024-10-18) Souza, Jaqueline Castelani de [UNIFESP]; Abílio, Vanessa Costhek [UNIFESP]; Loss, Cassio Morais [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/5880914070732996; http://lattes.cnpq.br/2393173678667897; http://lattes.cnpq.br/8323772823826849A esquizofrenia, um transtorno psiquiátrico do neurodesenvolvimento, tem um impacto significativo na vida dos pacientes e de seus familiares. Apesar da prevalência semelhante entre homens e mulheres, a condição apresenta características dimórficas em relação ao sexo, manifestando-se de maneira distinta em termos de idade de início, tipo e gravidade dos sintomas. Essas variações sugerem uma possível influência dos hormônios sexuais na fisiopatologia da esquizofrenia, com destaque para o estradiol. É digno de nota o aparecimento tardio e o agravamento dos sintomas em mulheres durante a peri- e pós-menopausa, um período marcado por uma queda acentuada nos níveis plasmáticos de estradiol. Diante desse cenário, o presente estudo teve como objetivo geral caracterizar o perfil comportamental de ratas adultas submetidas à ovariectomia e tratadas com um antagonista não-competitivo do receptor NMDA (MK-801) durante o período neonatal. No primeiro experimento, as fêmeas foram submetidas a tratamento diário com 0,5 mg/kg de MK-801 do DPN 05 ao DPN 12, a ovariectomia (OVX) no DPN 90 e, posteriormente, a uma série de comportamentos do DPN 120 ao DPN 140. Já no Experimento 2, as ratas receberam tratamento com 0,5 mg/kg/dia de MK-801 entre o DPN 07 e o DPN 20 e foram submetidas à cirurgia de OVX no DPN 90, passando pelas tarefas comportamentais em três momentos: entre o DPN 45-49, entre o DPN 85-89, e entre DPN 135-139. Os resultados comportamentais do Experimento 1 revelaram uma redução da atividade locomotora espontânea e induzida por psicoestimulante em animais tratados com MK-801 e OVX. Com relação ao comportamento social, foi observado alta preferência pela “zona social” em todos os grupos, especialmente nos animais OVX. O teste de PPI revelou um déficit de funcionamento do filtro sensório-motor especificamente em animais MK-801 + OVX. Por sua vez, o Experimento 2 revelou atraso da abertura vaginal de ratas tratadas com MK-801, além de aumento do perfil locomotor (DPN 136) e do número de rotações (DPN 45, 46, e 136) nos animais tratados com MK-801. Também foi observado déficit cognitivo no teste de alternação espontânea e elevada preferência social em todos os grupos do Experimento 2, mas sem qualquer prejuízo de PPI. Em resumo, os achados sugerem um possível efeito do estrógeno sobre os principais neurotransmissores associados à esquizofrenia. Essa conexão entre a regulação hormonal e os sintomas comportamentais destaca a importância da compreensão dos mecanismos neurobiológicos subjacentes à esquizofrenia, visando potenciais intervenções terapêuticas centradas nos hormônios sexuais.
- ItemAcesso aberto (Open Access)Alterações histofisiológicas induzidas pela inibição de HIF em animais tratados com Luteolin(Universidade Federal de São Paulo, 2024-09-04) Mendonça Junior, Bolival Apparecido [UNIFESP]; Columbari, Eduardo [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/4544450092427426; http://lattes.cnpq.br/3183025514588182O fator induzido por hipóxia (HIF) é expresso em todos os tecidos do corpo e modula respostas transcricionais frente ao estímulo hipóxico; em normoxia, o HIF é hidroxilado por prolilhidroxilases (PHDs) e fator de inibição de HIF (FIH). O HIF tem se mostrado como um importante regulador da homeostase de O2 podendo controlar a expressão de vários genes, bem como respostas fisiológicas frente a situações de hipóxia presentes em várias doenças, o HIF é um alvo da pesquisa farmacológica, e dentre as substâncias exploradas temos o luteolim, um flavonóide, com capacidade de interferir na ação de HIF. Buscamos investigar se tratamento por 7 dias com luteolim (10μg/kg) em animais saudáveis submetidos ou não a hipóxia intermitente crônica, para aumento da expressão de HIF, foi capaz de reduzir a resposta ventilatória a hipóxia e causar alterações no rim e aorta. Também observamos redução na sensibilidade do corpúsculo carotídeo devido a administração aguda de Luteolim e se isto impactaria em alterações ventilatórias. Em situações de normoxia, o tratamento com LUT foi capaz de diminuir as espécies reativas de nitrogênio, no tronco encefálico e no rim, e causar uma redução de mRNA para HIF-1α no tronco e em neurônios imunomarcados para HIF-1α no NTS-c além de redução de imunomarcação para HIF-1α e HIF-2α no rim em HIC. Em conjunto estes resultados apontam que o tratamento com o LUT foi capaz de causar uma redução em espécies reativas de nitrogênio nesses órgãos, possivelmente o estresse oxidativo, e foi capaz de alterar a expressão dos fatores de transcrição induzidos por hipóxia (HIF-1α e HIF-2α). A modulação destes fatores causou as alterações morfológicas observadas no rim e na aorta, como: aumento de conteúdo de colágeno na capsula glomerular e na túnica media da aorta; Alterações na musculatura lisa da aorta e nas lamelas elásticas; Assim como aumento do espaço glomerular e aumento do diâmetro do capilar glomerular. As alterações observadas podem ser decorrentes da inibição da via de geração de espécies reativas de nitrogênio, e da ação indireta do LUT a atividade de transcrição do HIF. O uso prolongado de Luteolim em situações não patológicas demonstra danos estruturais no rim e aorta em situações de hipóxia ou normoxia possivelmente devido a inibição de HIF-1α e HIF-2α. Além disso, o tratamento prolongado causa a redução da resposta ventilatória a hipóxia, e da sensibilidade do corpúsculo carotídeo a hipóxia aguda. Apesar de ser um antioxidante, não conseguiu reduzir o estresse oxidativo no tronco encefálico durante HIC. Desta forma seu uso deve ser planejado de acordo com cada caso clinico.
- ItemAcesso aberto (Open Access)Overviews of reviews e questionário aplicado aos estudantes de medicina sobre a temática farmacogenética(Universidade Federal de São Paulo, 2024-06-26) Lara, Danilo Vieira de [UNIFESP]; Santos, Paulo Caleb Júnior de Lima [UNIFESP]; Melo, Daniela Oliveira de [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/5052823551616937; http://lattes.cnpq.br/7270343730265469; http://lattes.cnpq.br/1789249090310263Objetivos: Conduzimos overviews of reviews sobre o uso de testes farmacogenéticos para as áreas de oncologia, cardiologia, hematologia, psiquiatria e neurologia, baseando-nos em pares fármaco-gene clinicamente relevantes; além disso, avaliamos o conhecimento de estudantes de medicina de universidades públicas brasileiras, por meio de questionário, sobre a área da farmacogenética e a interpretação de testes farmacogenéticos. Métodos: Realizamos uma busca no Medline, Embase e Biblioteca Cochrane. O instrumento de pesquisa foi um questionário de 16 questões com base nos padronizados da literatura. Houve atribuição de pontuações de questões automaticamente após o participante enviar o formulário. A análise estatística foi realizada utilizando o software SPSS 25.0, com significância definida em valores de p inferiores a 0.05. Resultados: Selecionamos quarenta e três revisões sistemáticas. Os pares fármaco-gene mais estudados foram, para a Oncologia: tamoxifeno – CYP2D6; fluorouracil – DPYD; Cardiologia: clopidogrel – CYP2C19; Hematologia: varfarina – CYP2C9, VKORC1; Neurologia: carbamazepina – HLA-A, HLA-B; oxcarbazepina – HLA-B; fenitoína – CYP2C9; e Psiquiatria: citalopram/escitalopram – CYP2C19; paroxetina – CYP2D6. Porém, diversas revisões foram classificadas como “qualidade criticamente baixa” ou “qualidade baixa”. Cento e um estudantes de graduação em medicina, voluntários (47 homens; 53 mulheres e 1 não especificado), forneceram seu consentimento informado e foram incluídos no estudo. A média de idade foi de 25,3±5,3 anos. A média de pontuação geral dos estudantes, independentemente do ano curricular de graduação matriculado, foi 1.9±0.9 (46.8%) de 4.0 (100%) pontos avaliados nas quatro questões de conhecimento do questionário. Conclusões: Há necessidade de mais revisões sistemáticas de alta qualidade, que avaliem o risco de viés, com definições consistentes de resultados clínicos para considerar os benefícios dos testes farmacogenéticos. Os estudantes de medicina souberam definir o conceito de farmacogenética, concordaram que é importante para a prática clínica deles, porém há necessidade de mais desenvolvimento do conhecimento sobre o uso e a interpretação dos testes farmacogenéticos.
- ItemAcesso aberto (Open Access)Análise da atividade Ndel1 em modelos animais de posicionamento neuronal alterado: camundongos infectados pelo vírus Zika e ratos transgênicos para a superexpressão da DISC1 induzidos ao estado epiléptico com a pilocarpina(Universidade Federal de São Paulo, 2024-07-18) Anthero, Gabriel Lessa [UNIFESP]; Hayashi , Mirian Akemi Furue [UNIFESP]; Garcez, Patricia Pestana [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/7284551536353300; http://lattes.cnpq.br/5559309395232147; https://lattes.cnpq.br/7403653510947710Introdução: A hipótese que considera que alterações no neurodesenvolvimento podem contribuir para os transtornos psiquiátricos é central nos estudos que correlacionam o desenvolvimento cerebral alterado com a etiologia desses transtornos. A oligopeptidase Ndel1 (do inglês, NudE Neurodevelopment Protein 1 Like 1) é uma proteína que forma complexo com outras proteínas do citoesqueleto celular como a DISC1 (‘Disrupted-in-Schizophrenia 1’), que atua como inibidor competitivo da atividade Ndel1. Foi demonstrado que esta interação, assim como a atividade oligopeptidase, parecem ser essenciais para a formação de neuritos e para a migração neuronal durante a embriogênese. Essa atividade também foi sugerida como um potencial biomarcador de migração neuronal deficiente e para o diagnóstico de condições psiquiátricas. Ratos transgênicos que superexpressam a DISC1 humana (tgDISC1) apresentam alterações no posicionamento neuronal, que se assemelham ao descrito em modelos de epilepsia induzida pela pilocarpina, além de uma menor atividade Ndel1 oligopeptidase em várias regiões do cérebro comparadas ao de animais controle selvagem (WT). A menor atividade Ndel1 foi também descrita em pacientes com transtornos mentais como a esquizofrenia e na síndrome congênita do vírus Zika (SCZV), que são caracterizadas por anormalidades na formação do sistema nervoso central. Objetivos: Avaliar a atividade da Ndel1 em condições patológicas associadas a alterações no posicionamento neuronal, ou seja, animais infectados pelo ZIKV, e animais transgênicos (tgDISC1) ou WT que receberam pilocarpina. Resultados: Foi observada uma redução significativa da atividade Ndel1 nas regiões do telencéfalo e diencéfalo, mas sem diferenças significativas na porção mais frontal do córtex cerebral ou no cerebelo após a infecção pelo ZIKV. Observamos ainda uma tendência para uma maior sobrevida dos modelos animais transgênicos (tgDISC1), que apresenta menor atividade Ndel1 oligopeptidase comparados ao animal controle WT, frente à administração da pilocarpina para a indução do estado epilético, mas sem diferença entre as linhagens para o tempo de latência e sem alteração na atividade Ndel1 no hipocampo e no córtex frontal do animal tgDISC1 ou WT comparado aos respectivos controles mock. Conclusão: Essas observações complementam estudos anteriores do grupo que tem associado a menor atividade Ndel1 oligopeptidase com a redução do tamanho encefálico em reposta à infecção por ZIKV, identificando ainda que a região do cérebro com a redução mais significativa da atividade Ndel1 corresponde a regiões neurogênicas do cérebro do animal infectado. Apesar da tendência, ainda não comprovada, para uma maior sobrevida dos animais tgDISC1 comparados ao WT após a administração de pilocarpina, não observamos diferenças significativas para a latência entre estas linhagens ou na atividade Ndel1 no córtex frontal ou hipocampo do animal WT ou tgDISC1 comparados aos respectivos controles mock. Acreditamos que estes resultados aqui apresentados fornecem uma base para futuros estudos visando melhor compreender o(s) papel(is) da Ndel1 oligopeptidase na etiologia e patofisiologia de condições patológicas do cérebro, que envolvam alterações na estrutura cerebral e/ou no posicionamento do corpo neuronal, como descritas para o modelo de infecção por ZIKV ou para o modelo de estado epilético, ou ainda no rato tgDISC1.
- ItemEmbargoPapel da neuroinflamação na geração e manutenção da hipertensão arterial em ratos espontaneamente hipertensos (SHR)(Universidade Federal de São Paulo, 2024-06-21) Gerolin, Stephanie Furtado [UNIFESP]; Bergamaschi, Cássia Marta de Toledo [UNIFESP]; Campos Junior, Ruy Ribeiro de [UNIFESP]; http://lattes.cnpq.br/2520398649906832; http://lattes.cnpq.br/1166526138293050; http://lattes.cnpq.br/0561199563399600Objetivo: Este estudo tem como objetivo estabelecer a cronologia da progressão da hipertensão arterial e sua correlação com a neuroinflamação e atividade vasomotora simpática renal e esplênica em ratos espontaneamente hipertensos (SHRs). Métodos: Esse projeto foi aprovado pela Comissão de Ética no Uso de Animais da Universidade Federal de São Paulo (Ceua/Unifesp) sob o protocolo Nº 835908322. SHRs adultos (10 a 15 semanas de idade), SHR jovens (5 a 7 semanas) e Wistar controle (12 semanas) machos foram submetidos à anestesia com uretano (1,5 g/kg, i.v.) e subsequentes registros de pressão arterial, frequência cardíaca e atividade simpática renal e esplênica. Ao final do experimento foi realizada a coleta de amostras de sangue e tecido esplênico e encefálico para análises de citocinas séricas e teciduais de regiões específicas envolvidas no controle cardiovasvular, sendo elas: região rostroventrolateal do bulbo (RVLM) e núcleo paraventricular do hipotálamo (PVN). Também foi analisada a presença de citocinas na região de córtex encefálico como controle. Resultados: Os achados indicam um aumento substancial na pressão arterial média em SHRs, sugerindo o desenvolvimento de hipertensão por volta da 10ª semana. Como esperado, o valor basal de pressão arterial média (PAM) foi de 109±7 mmHg para os SHRs jovens e de 163 ± 9 mmHg para adultos. Em relação à ANS, os níveis basais de ANSr dos animais jovens foram de 126,6 ± 27,6 spikes/seg e dos adultos de 138,5 ± 32,7 spikes/seg, respectivamente. A ANSe basal do SHR jovens foi de 144,0 ± 30,3 spikes/seg e do SHR adultos foi de 130,7 ± 26,3 spikes/seg. No grupo controle de ratos Wistar adultos (CTRL - 12 semanas), os valores de ANSr foram de 87,2 ± 5 spikes/seg e 102,8 ± 18,1 spikes/seg para ANSe. Observamos aumento da IL-1 no baço dos SHR Adultos (89.5 ± 26.47 pg/mg) em relação aos SHR jovens (56.92 ± 14.8 pg/mg) e diminuição em relação Wistar CTRL (144.9 ± 17.05 pg/mg) e também diminuição do TNF- (SHR Adulto 0.7 ± 1.6 pg/mg, SHR Jovem 0.63 ± 0.63pg/mg e Wistar CTRL 0.98 ± 0.19 pg/mg). Na RVLM observamos aumento do TNF- no grupo SHR adulto (0.28 ± 0.05 pg/mg) em comparação tanto com SHR Jovem (0.17 ± 0.47 pg/mg) quanto Wistar CTRL (0.18 ± 0.02 pg/mg). Na região contendo o PVN, observamos o aumento da citocina TNF- no grupo SHR adulto (0.18 ± 0.05 pg/mg) em comparação com o grupo controle. Além disso, os níveis basais de ANSr e ANSe foram elevados em SHRs adultos e jovens em comparação com ratos Wistar, indicando aumento da atividade nervosa simpática em ambos os territórios precedendo à HA. Conclusão: Apesar da diferença de pressão arterial entre os grupos de SHR jovens e adultos, não foi observado diferença de ANSr e ANSe. Entretanto, em comparação com animais Wistar CTRL, observamos aumento na ANSr e ANSe tanto para animais jovens quanto adultos, indicando que a hiperatividade simpática precede o desenvolvimento da HAS em SHRs. Quanto à análise histológica e imuno-histoquímica do tecido nervoso para avaliar o nível de neuroinflamação entre os grupos, foi possível observar diminuição na população de micróglia no PVN de SHR adultos. Ademais, observamos também diminuição de citocinas teciduais do parênquima esplênico e circulantes. Conclui-se assim que a neuroinflamação aparenta ser um parâmetro ainda mais evidente na HAS que a própria inflamação periférica.