Uso de peptídeos antimicrobianos contra o câncer: imunomodulação e mecanismos de morte celular
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Data
2017-05-03
Autores
Buri, Marcus Vinicius [UNIFESP]
Orientadores
Gamero, Edgar Julian Paredes [UNIFESP]
Tipo
Tese de doutorado
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Resumo
Cancer is a heterogeneous disease and new therapies are necessaries to evade chemoresistance. Antimicrobial peptides (AMPs) are defense molecules found in different organisms, with antimicrobial activity, and possible antitumor capacity. Although these AMPs have homology in their sequence and structure, the biological activities are different according to the concentration and cell type. In this study, the results were divided into three sections: the first one demonstrated the immunomodulatory capacity of the gomesin peptide, which led to the increase of hematopoietic stem cells, decreased of myeloid progenitors, activation of macrophages, increase of interleukin 6 and monocyte chemotactic protein. In the second study, the cytotoxic capacity of different AMPs (gomesin, tachyplesin protegrin and polyphemusin) was demonstrated in leukemic cells; KG-1 lineage was the most resistant cell line due to the greater activity of multi drug resistance pumps, higher expression of autophagic genes and lower pro-apoptotic constitutive gene expression. In the third section, we evaluated the different mechanisms of cell death triggered by the AMPs (gomesin, tachyplesin protegrin and polyphemusin) in Hela lineage. Caspases activation occurred by all AMPs tested, but little activation of genes, associated with cell death, was observed. The mechanism of cell death of AMPs involves apoptotic characteristics, with reduction of the mitochondrial membrane potential and mitochondrial swelling with involvement of Ca2+ ion. Additionally, the balance between the activation and inhibition of pro-apoptotic, autophagic, survival and proliferation proteins helped to define the peptide potency. This work elucidates the importance of AMPs studies against cancer because they can modulate the immune system, besides promote cell death. These results can be used as base for development a new potent drug against this disease.
O câncer é uma doença heterogênea e novas terapias são necessárias para evadir a quimioresistência. Os peptídeos antimicrobianos (PAMs) são moléculas de defesa encontradas em diferentes organismos, com atividade antimicrobiana, e possível capacidade antitumoral. Embora estes PAMs possuam homologia em sua sequência e estrutura, as atividades biológicas divergem de acordo com o peptídeo e tipo celular. Neste estudo, dividiram-se os resultados em três trabalhos: no primeiro, demonstrou-se a capacidade imunomodulatória do peptídeo gomesina, que levou ao aumento das célulastronco hematopoéticas com diminuição de progenitores mielóides, ativação de macrófagos e aumento de interleucina 6 e da proteína quimiotática de monócito. No segundo trabalho, demonstrou-se a capacidade citotóxica de diferentes PAMs (gomesina, taquiplesina protegrina, polifemusina) em células leucêmicas, sendo a linhagem KG-1 a mais resistente devido à maior atividade das bombas de efluxo, que conferem resistência a drogas, maior expressão de genes autofágicos e menor expressão de genes próapoptóticos constitutivos. No terceiro trabalho avaliaram-se os diferentes mecanismos de morte celular desencadeados pelos PAMs (gomesina, taquiplesina protegrina e polifemusina) na linhagem tumoral Hela. Verificouse que todos os PAMs testados promoveram ativação de caspases, porém pouca ativação de genes associados com a morte celular foi observada. O mecanismo de morte celular dos PAMs envolve características apoptóticas com redução do potencial de membrana mitocondrial e com inchamento mitocondrial, envolvendo o íon Ca2+. Além disso, o balanço entre a ativação e inibição de proteínas pró-apoptóticas, autofágicas, de sobrevida e proliferação ajudam a definir a potencia dos peptídeos. Este trabalho elucida a importância do estudo dos PAMs contra o câncer, pois podem modular o sistema imune além de promover morte celular. Estes resultados podem num futuro servir de base para a síntese de quimioterápicos potentes contra esta doença.
O câncer é uma doença heterogênea e novas terapias são necessárias para evadir a quimioresistência. Os peptídeos antimicrobianos (PAMs) são moléculas de defesa encontradas em diferentes organismos, com atividade antimicrobiana, e possível capacidade antitumoral. Embora estes PAMs possuam homologia em sua sequência e estrutura, as atividades biológicas divergem de acordo com o peptídeo e tipo celular. Neste estudo, dividiram-se os resultados em três trabalhos: no primeiro, demonstrou-se a capacidade imunomodulatória do peptídeo gomesina, que levou ao aumento das célulastronco hematopoéticas com diminuição de progenitores mielóides, ativação de macrófagos e aumento de interleucina 6 e da proteína quimiotática de monócito. No segundo trabalho, demonstrou-se a capacidade citotóxica de diferentes PAMs (gomesina, taquiplesina protegrina, polifemusina) em células leucêmicas, sendo a linhagem KG-1 a mais resistente devido à maior atividade das bombas de efluxo, que conferem resistência a drogas, maior expressão de genes autofágicos e menor expressão de genes próapoptóticos constitutivos. No terceiro trabalho avaliaram-se os diferentes mecanismos de morte celular desencadeados pelos PAMs (gomesina, taquiplesina protegrina e polifemusina) na linhagem tumoral Hela. Verificouse que todos os PAMs testados promoveram ativação de caspases, porém pouca ativação de genes associados com a morte celular foi observada. O mecanismo de morte celular dos PAMs envolve características apoptóticas com redução do potencial de membrana mitocondrial e com inchamento mitocondrial, envolvendo o íon Ca2+. Além disso, o balanço entre a ativação e inibição de proteínas pró-apoptóticas, autofágicas, de sobrevida e proliferação ajudam a definir a potencia dos peptídeos. Este trabalho elucida a importância do estudo dos PAMs contra o câncer, pois podem modular o sistema imune além de promover morte celular. Estes resultados podem num futuro servir de base para a síntese de quimioterápicos potentes contra esta doença.