Beta carbolinas: estudo dos mecanismos de morte, proliferação e diferenciação em leucemias e células-tronco leucêmicas

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dc.audience.educationlevelDoutorado
dc.contributor.advisorGamero, Edgar Julian Paredes [UNIFESP]
dc.contributor.advisorLatteshttp://lattes.cnpq.br/9562213378846769pt_BR
dc.contributor.authorTorquato, Heron Fernandes Vieira [UNIFESP]
dc.contributor.authorLatteshttp://lattes.cnpq.br/7439686090439905pt_BR
dc.contributor.institutionUniversidade Federal de São Paulo (UNIFESP)pt_BR
dc.coverage.spatialSão Paulopt_BR
dc.date.accessioned2020-03-25T12:10:52Z
dc.date.available2020-03-25T12:10:52Z
dc.date.issued2018-10-25
dc.description.abstractAcute myeloid leukemia ( AML) is a type of cancer that occurs from the clonal expansion of myeloid pr ecursors. Over the past few years, a hypothesis used to explain the leukemia origin has been the presence of a rare population inside of the tumor, which represents a refractory reservoir to therapy, named leukemic stem cell (LSC). For this reason, the elimination of this population is considered an important treatment method nowadays. Among all natural products that have provided new molecules with different clinical applications, we highlight the betacarbolinic alkaloids, in particular, the canthinone and its derived, which have demonstrated diverse pharmacological activities s uch as antibacterial, antifungal, antimalarial, antiulcerogenic and cytotoxic. Thus, the aim of this project was to investigate the antitumor effects of betacarbolinic alkaloids in leukemias and in the LSC population. Therefore, the effects of betacarboline alkaloids on cell death, proliferation and differentiation were investigated. It was observed that the effect on cell death occurred by apoptosis ( dissipation of mitochondrial potential, permeabilization of lysosomes, production of reactive oxygen species [ROS], and activation of caspases) and by Necroptosis ( use of pharmacological inhibitors of necroptosis, Nec1 and necrosulfonamide, as well as their association with caspase inhibitors). In addition, a cytostatic effect with cell cycle ar rest in the G2/M phase associated by activation of DNA damage sensor proteins and the decrease of clonogenic capability was observed. Induction of cell differentiation was also observed by expression increased of myeloid differentiation markers ( CD15, C D11b, C D14, P U.1 and MPO). The differentiation also affected LSC population with expression increase of PU.1 factor, and proliferation increase, but the reduction of clonogenic potential. Part of the effects on differentiation and proliferation was blocked by the p38 inhibitor, SB203580. The results show important actions of this metabolites class, highlighting the effects of MTXc as privileged structures for the construction of new antileukemic drugsen
dc.description.abstractA leucemia mieloide aguda ( LMA) é um tipo de câncer que surge pela expansão clonal de precursores mieloides. Uma das hipóteses que surgiram nos últimos anos para ex plicar a origem das leucemias é a presença de um a população de células rara dentro do tumor, que representa um reservatório refratário à terapia, denominada de células tronco leucêmicas (CTL). Por tal motivo, a eliminação dessa população é considerada atualmente um importante alvo para novos tratamentos antitumorais. A partir de produtos naturais têm se encontrado novas moléculas com diversas aplicações clínicas. Podemos ainda citar, o s alcaloides betacarbolínicos, em especial, a cantinona e seus derivados, que demonstraram ter atividades farmacológicas como antibacteriana, antifúngica, antimalárica, antiulcerogênica e citotóxica. Assim, o objetivo deste trabalho foi investigar os efeitos de alguns alcaloides betacarbolínicos sobre a morte celular, proliferação e diferenciação celular em linhagens celulares de LM A. Observouse que o efeito sobre a morte celular ocorre por apoptose ( dissipação do potencial mitocondrial, permeabilização dos lisossomos, produção de espécies reativas do oxigênio [EROs], e ativação de caspases), e por necroptose (uso de inibidores farmacológicos da necroptose, Nec1 e necrosulfonamida, bem como associação destes com inibidores de caspases). Além disso, foi observado um e feito citostático com concentrações menores, com bloqueio da proliferação celular na fase G2/M associado a proteínas ativadas por dano ao DNA. Também se observou a indução da diferenciação celular, com aumento de marcadores de diferenciação mieloide como CD15, CD11b, CD14, PU.1 e mieloperoxidase (MPO). A diferenciação também foi observada na população LinCD34+ CD38, que identifica as CTLs presentes nas linhagens; foi observado maior nível do fator de transcrição PU.1, associado com o aumento da proliferação da população de CTLs, porém menor capacidade clonal. Parte destes efeitos f oi revertida pela adição do inibidor da p3 8, S B203580. Os resultados mostram importantes ações de um composto desta classe de alcaloides, a MtxC (10metóxicanthin6ona), que a destaca como estrutura importante para o desenho de novos candidatos a fármacos antileucêmicos.pt_BR
dc.description.provenanceMade available in DSpace on 2020-03-25T12:10:52Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2018-10-25en
dc.description.sourceDados abertos - Sucupira - Teses e dissertações (2018)
dc.description.sponsorshipFundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)pt_BR
dc.description.sponsorshipCoordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)pt_BR
dc.format.extent82 f.
dc.identifierhttps://sucupira.capes.gov.br/sucupira/public/consultas/coleta/trabalhoConclusao/viewTrabalhoConclusao.jsf?popup=true&id_trabalho=6432869pt_BR
dc.identifier.file2018-0982.pdf
dc.identifier.urihttps://repositorio.unifesp.br/handle/11600/53037
dc.language.isopor
dc.publisherUniversidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
dc.rightsAcesso aberto
dc.subjectNatural productsen
dc.subjectAlkaloidsen
dc.subjectLeukemiasen
dc.subjectLeukemic stem cellsen
dc.subjectCell deathen
dc.subjectCell cycleen
dc.subjectDifferentiationen
dc.subjectProdutos naturaispt_BR
dc.subjectAlcaloidespt_BR
dc.subjectLeucemiaspt_BR
dc.subjectCélulas-tronco leucêmicaspt_BR
dc.subjectMorte celularpt_BR
dc.subjectCiclo celularpt_BR
dc.subjectDiferenciaçãopt_BR
dc.titleBeta carbolinas: estudo dos mecanismos de morte, proliferação e diferenciação em leucemias e células-tronco leucêmicaspt_BR
dc.title.alternativeMechanisms of death, proliferation and differentiation in leukemia cell lines and leukemic stem cells by beta carbolinesen
dc.typeTese de doutorado
unifesp.campusSão Paulo, Escola Paulista de Medicinapt_BR
unifesp.graduateProgramCiências Biológicas (Biologia Molecular)pt_BR
unifesp.knowledgeAreaCiências Biológicaspt_BR
unifesp.researchAreaEstrutura, Atividades e Sintese de Peptideos e Proteinaspt_BR
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Tese de doutorado
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PPG - Ciências Biológicas (Biologia Molecular)