Beta carbolinas: estudo dos mecanismos de morte, proliferação e diferenciação em leucemias e células-tronco leucêmicas
Data
2018-10-25
Autores
Torquato, Heron Fernandes Vieira 
Orientadores
Gamero, Edgar Julian Paredes
Tipo
Tese de doutorado
Título da Revista
ISSN da Revista
Título de Volume
Resumo
Acute myeloid leukemia ( AML) is a type of cancer that occurs from the clonal expansion of myeloid pr ecursors. Over the past few years, a hypothesis used to explain the leukemia origin has been the presence of a rare population inside of the tumor, which represents a refractory reservoir to therapy, named leukemic stem cell (LSC). For this reason, the elimination of this population is considered an important treatment method nowadays. Among all natural products that have provided new molecules with different clinical applications, we highlight the betacarbolinic alkaloids, in particular, the canthinone and its derived, which have demonstrated diverse pharmacological activities s uch as antibacterial, antifungal, antimalarial, antiulcerogenic and cytotoxic. Thus, the aim of this project was to investigate the antitumor effects of betacarbolinic alkaloids in leukemias and in the LSC population. Therefore, the effects of betacarboline alkaloids on cell death, proliferation and differentiation were investigated. It was observed that the effect on cell death occurred by apoptosis ( dissipation of mitochondrial potential, permeabilization of lysosomes, production of reactive oxygen species [ROS], and activation of caspases) and by Necroptosis ( use of pharmacological inhibitors of necroptosis, Nec1 and necrosulfonamide, as well as their association with caspase inhibitors). In addition, a cytostatic effect with cell cycle ar rest in the G2/M phase associated by activation of DNA damage sensor proteins and the decrease of clonogenic capability was observed. Induction of cell differentiation was also observed by expression increased of myeloid differentiation markers ( CD15, C D11b, C D14, P U.1 and MPO). The differentiation also affected LSC population with expression increase of PU.1 factor, and proliferation increase, but the reduction of clonogenic potential. Part of the effects on differentiation and proliferation was blocked by the p38 inhibitor, SB203580. The results show important actions of this metabolites class, highlighting the effects of MTXc as privileged structures for the construction of new antileukemic drugs
A leucemia mieloide aguda ( LMA) é um tipo de câncer que surge pela expansão clonal de precursores mieloides. Uma das hipóteses que surgiram nos últimos anos para ex plicar a origem das leucemias é a presença de um a população de células rara dentro do tumor, que representa um reservatório refratário à terapia, denominada de células tronco leucêmicas (CTL). Por tal motivo, a eliminação dessa população é considerada atualmente um importante alvo para novos tratamentos antitumorais. A partir de produtos naturais têm se encontrado novas moléculas com diversas aplicações clínicas. Podemos ainda citar, o s alcaloides betacarbolínicos, em especial, a cantinona e seus derivados, que demonstraram ter atividades farmacológicas como antibacteriana, antifúngica, antimalárica, antiulcerogênica e citotóxica. Assim, o objetivo deste trabalho foi investigar os efeitos de alguns alcaloides betacarbolínicos sobre a morte celular, proliferação e diferenciação celular em linhagens celulares de LM A. Observouse que o efeito sobre a morte celular ocorre por apoptose ( dissipação do potencial mitocondrial, permeabilização dos lisossomos, produção de espécies reativas do oxigênio [EROs], e ativação de caspases), e por necroptose (uso de inibidores farmacológicos da necroptose, Nec1 e necrosulfonamida, bem como associação destes com inibidores de caspases). Além disso, foi observado um e feito citostático com concentrações menores, com bloqueio da proliferação celular na fase G2/M associado a proteínas ativadas por dano ao DNA. Também se observou a indução da diferenciação celular, com aumento de marcadores de diferenciação mieloide como CD15, CD11b, CD14, PU.1 e mieloperoxidase (MPO). A diferenciação também foi observada na população LinCD34+ CD38, que identifica as CTLs presentes nas linhagens; foi observado maior nível do fator de transcrição PU.1, associado com o aumento da proliferação da população de CTLs, porém menor capacidade clonal. Parte destes efeitos f oi revertida pela adição do inibidor da p3 8, S B203580. Os resultados mostram importantes ações de um composto desta classe de alcaloides, a MtxC (10metóxicanthin6ona), que a destaca como estrutura importante para o desenho de novos candidatos a fármacos antileucêmicos.
A leucemia mieloide aguda ( LMA) é um tipo de câncer que surge pela expansão clonal de precursores mieloides. Uma das hipóteses que surgiram nos últimos anos para ex plicar a origem das leucemias é a presença de um a população de células rara dentro do tumor, que representa um reservatório refratário à terapia, denominada de células tronco leucêmicas (CTL). Por tal motivo, a eliminação dessa população é considerada atualmente um importante alvo para novos tratamentos antitumorais. A partir de produtos naturais têm se encontrado novas moléculas com diversas aplicações clínicas. Podemos ainda citar, o s alcaloides betacarbolínicos, em especial, a cantinona e seus derivados, que demonstraram ter atividades farmacológicas como antibacteriana, antifúngica, antimalárica, antiulcerogênica e citotóxica. Assim, o objetivo deste trabalho foi investigar os efeitos de alguns alcaloides betacarbolínicos sobre a morte celular, proliferação e diferenciação celular em linhagens celulares de LM A. Observouse que o efeito sobre a morte celular ocorre por apoptose ( dissipação do potencial mitocondrial, permeabilização dos lisossomos, produção de espécies reativas do oxigênio [EROs], e ativação de caspases), e por necroptose (uso de inibidores farmacológicos da necroptose, Nec1 e necrosulfonamida, bem como associação destes com inibidores de caspases). Além disso, foi observado um e feito citostático com concentrações menores, com bloqueio da proliferação celular na fase G2/M associado a proteínas ativadas por dano ao DNA. Também se observou a indução da diferenciação celular, com aumento de marcadores de diferenciação mieloide como CD15, CD11b, CD14, PU.1 e mieloperoxidase (MPO). A diferenciação também foi observada na população LinCD34+ CD38, que identifica as CTLs presentes nas linhagens; foi observado maior nível do fator de transcrição PU.1, associado com o aumento da proliferação da população de CTLs, porém menor capacidade clonal. Parte destes efeitos f oi revertida pela adição do inibidor da p3 8, S B203580. Os resultados mostram importantes ações de um composto desta classe de alcaloides, a MtxC (10metóxicanthin6ona), que a destaca como estrutura importante para o desenho de novos candidatos a fármacos antileucêmicos.