Determinação do perfil metabolômico de pacientes infectados pelo HIV e sua relação com história natural da doença e resposta imunológica ao tratamento

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dc.audience.educationlevelDoutorado
dc.contributor.advisorDiaz, Ricardo Sobhie [UNIFESP]
dc.contributor.advisor-coSilva, Ismael Dale Cotrim Guerreiro da [UNIFESP]
dc.contributor.advisor-coLatteshttp://lattes.cnpq.br/7917312029683516
dc.contributor.advisorLatteshttp://lattes.cnpq.br/0846508761438062pt_BR
dc.contributor.authorScarpellini, Bruno Correia [UNIFESP]
dc.contributor.authorLatteshttp://lattes.cnpq.br/8345662974564962
dc.coverage.spatialSão Paulo
dc.date.accessioned2020-03-25T12:11:02Z
dc.date.available2020-03-25T12:11:02Z
dc.date.issued2018-05-03
dc.description.abstractIntroduction: HIV1 infection results in a longlasting activation of the immune system and inflammation leading to a profound imbalance in the functions related to cellular metabolism in infected patients despite the use of antiretrovirals (ART). Objective: To determine a possible plasma biosignature that could be related to HIV infection; the rate of progression of HIV disease; the immune response to treatment; inflammation; the metabolic repercussion of natural control and ART with viremia; the cumulative damage of HIV in the human organism according to distinct patterns of disease progression and to assess whether artificial suppression of viremia (ART) promotes metabolomic patterns distinct from the natural suppression of infection. Methods: A quantitative quantitative tandem mass spectrometry metabolomic approach was used in 20 HIVinfected and 17 nonHIVinfected controls. Results: Twentyfive unique metabolites were identified and distinguished those infected by HIV from the negative controls. Changes in the metabolism of hydroxylation and carboxylation were observed; branched chain amino acid catabolism, lysine, organic acids, tryptophan and glutamine. Five metabolites were able to predict disease progression. The results point to a possible inborn error of metabolism (MADD) and a correlation with the control of HIV replication and a functional cure of HIV (elite controllers or CEs). Pretreatment levels of phosphatidylcholines were able to predict the immune response to ART. Despite the natural control of viremia, CEs presented cumulative damage to the body, with increased acylcarnitine concentrations corroborating HIVinduced mitochondrial dysregulation. In patients who control viremia with ART, it was observed a decrease in βoxidation, decreased levels of phospholipases A2 (reduction of inflammation), and recovery of FADS1 levels. Conclusions: The results show that, in addition to their usefulness as reliable biomarkers of HIV infection, the metabolic profiles of HIVinfected individuals can provide clues about the mechanism of inflammation, permanent tissue damage, and damage to HIV related organs. Moreover, they can very accurately and early predict who will progress or not to disease or who may progress to a state of nonimmune response to ART and that the artificial suppression of viremia with ART is more beneficial than the natural suppression of proportionate viremia by the "functional cure" that occurs in the EC.en
dc.description.abstractIntrodução: A infecção pelo HIV1 resulta em uma ativação duradoura do sistema imunológico e inflamação. Esse desequilíbrio causado por esta ativação traz por consequência um profundo desbalanço nas funções relacionadas com o metabolismo celular em infectados a despeito do uso de antirretrovirais (ART). Objetivo: Determinar uma possível bioassinatura plasmática que poderia estar relacionada à infecção pelo HIV; ao ritmo da progressão de doença do HIV; a resposta imunológica ao tratamento; a inflamação; a repercussão metabólica do controle natural e com ART da viremia; o dano cumulativo do HIV no organismo humano de acordo distintos padrões de progressão da doença e avaliar se a supressão artificial da viremia (ART) promove padrões metabolômicos distintos da supressão natural da infecção. Métodos: Uma abordagem metabolômica de espectrometria de massa em tandem quantitativo específico foi utilizada em 20 infectados pelo HIV e 17 controles não infectados pelo HIV. Resultados: Vinte e cinco metabólitos únicos foram identificados e distinguiram os infectados pelo HIV dos controles negativos. Observouse alteração do metabolismo da hidroxilação e carboxilação; do catabolismo de aminoácidos de cadeia ramificada, lisina, ácidos orgânicos, triptofano e glutamina. Cinco metabólitos foram capazes de predizer a progressão da doença. Os resultados apontam para um possível erro inato do metabolismo (MADD) e uma correlação com o controle da replicação do HIV e uma cura funcional do HIV (controladores de elite ou CEs). Os níveis prétratamento de fosfatidilcolinas foram capazes de predizer a resposta imunológica ao ART. O controle da viremia reestabelece o metabolismo da mitocôndria com diminuição da atividade da indoloxigenase e melhora de metabólitos preditores da função hepática. Apesar do controle natural da viremia, os CEs apresentaram dano cumulativo no organismo, com aumento das concentrações de acilcarnitinas corroborando a desregulação mitocondrial induzida pelo HIV. Nos pacientes que controlam a viremia com ART observouse a queda da βoxidação, diminuição níveis de fosfolipases A2 (redução da inflamação), e recuperação dos níveis de FADS1. Conclusões: Os resultados apresentados deixam claro que, além da utilidade dos mesmos como biomarcadores confiáveis de infecção pelo HIV, os perfis metabólicos de indivíduos infectados pelo HIV podem fornecer pistas sobre o mecanismo de inflamação, lesão tecidual permanente e dano aos órgãos relacionados ao HIV. Além disso, podem predizer de forma extremamente precisa e precoce quem irá progredir ou não para doença ou quem pode progredir para um estado de não responder imunológico ao ART e que a supressão artificial da viremia com ART é mais benéfica que a supressão natural da viremia proporcionada pela “cura funcional” que ocorre nos CE.pt_BR
dc.description.sourceDados abertos - Sucupira - Teses e dissertações (2018)
dc.description.sponsorshipFundação de Amparo a Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)
dc.format.extent127 f.
dc.identifierhttps://sucupira.capes.gov.br/sucupira/public/consultas/coleta/trabalhoConclusao/viewTrabalhoConclusao.jsf?popup=true&id_trabalho=6397872pt_BR
dc.identifier.file2018-1093.pdf
dc.identifier.urihttps://repositorio.unifesp.br/handle/11600/53148
dc.language.isopor
dc.publisherUniversidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
dc.rightsinfo:eu-repo/semantics/openAccess
dc.subjectHIVpt_BR
dc.subjectMetabolômicapt_BR
dc.subjectLipidômicapt_BR
dc.subjectResposta a Artpt_BR
dc.subjectHistória natural da doençapt_BR
dc.titleDeterminação do perfil metabolômico de pacientes infectados pelo HIV e sua relação com história natural da doença e resposta imunológica ao tratamentopt_BR
dc.title.alternativeDetermination of the metabolomic profile of HIV infected patients participating in the São Paulo cohort and its relation to the natural history of the disease and immunological response to treatment.en
dc.typeinfo:eu-repo/semantics/doctoralThesis
unifesp.campusSão Paulo, Escola Paulista de Medicinapt_BR
unifesp.graduateProgramInfectologiapt_BR
unifesp.knowledgeAreaCiências da Saúdept_BR
unifesp.researchAreaFisiopatogenia da Infecção Causada Pelo Hivpt_BR
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