Determinação do perfil metabolômico de pacientes infectados pelo HIV e sua relação com história natural da doença e resposta imunológica ao tratamento
Data
2018-05-03
Autores
Scarpellini, Bruno Correia 
Orientadores
Diaz, Ricardo Sobhie
Tipo
Tese de doutorado
Título da Revista
ISSN da Revista
Título de Volume
Resumo
Introduction: HIV1
infection results in a longlasting
activation of the
immune system and inflammation leading to a profound imbalance in the
functions related to cellular metabolism in infected patients despite the use of
antiretrovirals (ART). Objective: To determine a possible plasma
biosignature that could be related to HIV infection; the rate of progression of
HIV disease; the immune response to treatment; inflammation; the metabolic
repercussion of natural control and ART with viremia; the cumulative damage
of HIV in the human organism according to distinct patterns of disease
progression and to assess whether artificial suppression of viremia (ART)
promotes metabolomic patterns distinct from the natural suppression of
infection. Methods: A quantitative quantitative tandem mass spectrometry
metabolomic approach was used in 20 HIVinfected
and 17 nonHIVinfected
controls. Results: Twentyfive
unique metabolites were identified and
distinguished those infected by HIV from the negative controls. Changes in
the metabolism of hydroxylation and carboxylation were observed; branched
chain amino acid catabolism, lysine, organic acids, tryptophan and glutamine.
Five metabolites were able to predict disease progression. The results point
to a possible inborn error of metabolism (MADD) and a correlation with the
control of HIV replication and a functional cure of HIV (elite controllers or
CEs). Pretreatment levels of phosphatidylcholines were able to predict the
immune response to ART. Despite the natural control of viremia, CEs
presented cumulative damage to the body, with increased acylcarnitine
concentrations corroborating HIVinduced
mitochondrial dysregulation. In
patients who control viremia with ART, it was observed a decrease in βoxidation,
decreased levels of phospholipases A2 (reduction of inflammation),
and recovery of FADS1 levels. Conclusions: The results show that, in
addition to their usefulness as reliable biomarkers of HIV infection, the
metabolic profiles of HIVinfected
individuals can provide clues about the
mechanism of inflammation, permanent tissue damage, and damage to HIV related organs. Moreover, they can very accurately and early predict who will
progress or not to disease or who may progress to a state of nonimmune
response to ART and that the artificial suppression of viremia with ART is
more beneficial than the natural suppression of proportionate viremia by the
"functional cure" that occurs in the EC.
Introdução: A infecção pelo HIV1 resulta em uma ativação duradoura do sistema imunológico e inflamação. Esse desequilíbrio causado por esta ativação traz por consequência um profundo desbalanço nas funções relacionadas com o metabolismo celular em infectados a despeito do uso de antirretrovirais (ART). Objetivo: Determinar uma possível bioassinatura plasmática que poderia estar relacionada à infecção pelo HIV; ao ritmo da progressão de doença do HIV; a resposta imunológica ao tratamento; a inflamação; a repercussão metabólica do controle natural e com ART da viremia; o dano cumulativo do HIV no organismo humano de acordo distintos padrões de progressão da doença e avaliar se a supressão artificial da viremia (ART) promove padrões metabolômicos distintos da supressão natural da infecção. Métodos: Uma abordagem metabolômica de espectrometria de massa em tandem quantitativo específico foi utilizada em 20 infectados pelo HIV e 17 controles não infectados pelo HIV. Resultados: Vinte e cinco metabólitos únicos foram identificados e distinguiram os infectados pelo HIV dos controles negativos. Observouse alteração do metabolismo da hidroxilação e carboxilação; do catabolismo de aminoácidos de cadeia ramificada, lisina, ácidos orgânicos, triptofano e glutamina. Cinco metabólitos foram capazes de predizer a progressão da doença. Os resultados apontam para um possível erro inato do metabolismo (MADD) e uma correlação com o controle da replicação do HIV e uma cura funcional do HIV (controladores de elite ou CEs). Os níveis prétratamento de fosfatidilcolinas foram capazes de predizer a resposta imunológica ao ART. O controle da viremia reestabelece o metabolismo da mitocôndria com diminuição da atividade da indoloxigenase e melhora de metabólitos preditores da função hepática. Apesar do controle natural da viremia, os CEs apresentaram dano cumulativo no organismo, com aumento das concentrações de acilcarnitinas corroborando a desregulação mitocondrial induzida pelo HIV. Nos pacientes que controlam a viremia com ART observouse a queda da βoxidação, diminuição níveis de fosfolipases A2 (redução da inflamação), e recuperação dos níveis de FADS1. Conclusões: Os resultados apresentados deixam claro que, além da utilidade dos mesmos como biomarcadores confiáveis de infecção pelo HIV, os perfis metabólicos de indivíduos infectados pelo HIV podem fornecer pistas sobre o mecanismo de inflamação, lesão tecidual permanente e dano aos órgãos relacionados ao HIV. Além disso, podem predizer de forma extremamente precisa e precoce quem irá progredir ou não para doença ou quem pode progredir para um estado de não responder imunológico ao ART e que a supressão artificial da viremia com ART é mais benéfica que a supressão natural da viremia proporcionada pela “cura funcional” que ocorre nos CE.
Introdução: A infecção pelo HIV1 resulta em uma ativação duradoura do sistema imunológico e inflamação. Esse desequilíbrio causado por esta ativação traz por consequência um profundo desbalanço nas funções relacionadas com o metabolismo celular em infectados a despeito do uso de antirretrovirais (ART). Objetivo: Determinar uma possível bioassinatura plasmática que poderia estar relacionada à infecção pelo HIV; ao ritmo da progressão de doença do HIV; a resposta imunológica ao tratamento; a inflamação; a repercussão metabólica do controle natural e com ART da viremia; o dano cumulativo do HIV no organismo humano de acordo distintos padrões de progressão da doença e avaliar se a supressão artificial da viremia (ART) promove padrões metabolômicos distintos da supressão natural da infecção. Métodos: Uma abordagem metabolômica de espectrometria de massa em tandem quantitativo específico foi utilizada em 20 infectados pelo HIV e 17 controles não infectados pelo HIV. Resultados: Vinte e cinco metabólitos únicos foram identificados e distinguiram os infectados pelo HIV dos controles negativos. Observouse alteração do metabolismo da hidroxilação e carboxilação; do catabolismo de aminoácidos de cadeia ramificada, lisina, ácidos orgânicos, triptofano e glutamina. Cinco metabólitos foram capazes de predizer a progressão da doença. Os resultados apontam para um possível erro inato do metabolismo (MADD) e uma correlação com o controle da replicação do HIV e uma cura funcional do HIV (controladores de elite ou CEs). Os níveis prétratamento de fosfatidilcolinas foram capazes de predizer a resposta imunológica ao ART. O controle da viremia reestabelece o metabolismo da mitocôndria com diminuição da atividade da indoloxigenase e melhora de metabólitos preditores da função hepática. Apesar do controle natural da viremia, os CEs apresentaram dano cumulativo no organismo, com aumento das concentrações de acilcarnitinas corroborando a desregulação mitocondrial induzida pelo HIV. Nos pacientes que controlam a viremia com ART observouse a queda da βoxidação, diminuição níveis de fosfolipases A2 (redução da inflamação), e recuperação dos níveis de FADS1. Conclusões: Os resultados apresentados deixam claro que, além da utilidade dos mesmos como biomarcadores confiáveis de infecção pelo HIV, os perfis metabólicos de indivíduos infectados pelo HIV podem fornecer pistas sobre o mecanismo de inflamação, lesão tecidual permanente e dano aos órgãos relacionados ao HIV. Além disso, podem predizer de forma extremamente precisa e precoce quem irá progredir ou não para doença ou quem pode progredir para um estado de não responder imunológico ao ART e que a supressão artificial da viremia com ART é mais benéfica que a supressão natural da viremia proporcionada pela “cura funcional” que ocorre nos CE.