Câncer mamário metastático para o cérebro: análise da expressão gênica e bloqueio in vivo e in vitro de fatores locais com potencial para interferir em colonização e tratamento
Data
2009-07-29
Autores
Silva, Leonard Medeiros da 
Orientadores
Franco, Marcello Fabiano de
Tipo
Tese de doutorado
Título da Revista
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Resumo
Background: Metastases to the brain from breast cancer have a high mortality. Basal-like and HER2+ breast cancers have a high propensity to spread to the brain. The mechanisms that allow cells to colonize the brain are unclear. Methods and objectives: We have analyzed matched and unmatched samples of breast cancer and brain metastases using morphology, immunophenotype and expression profiling and validated the data using in vitro cell coculturing of breast cancer cells and neuronal cells and an in vivo mouse model using intracranial injections. Results: Most of the brain metastases were triple negative and ‘basallike’. Metastatic cells to the brain over-expressed HER3 compared to primaries and showed evidence of higher activation of elements of the MAPK pathway. Inhibition using anti-neuregulin antibody, trastuzumab and lapatinib reduced tumor growth in vitro and in vivo. Conclusions: The majority of the samples has a basal phenotype. The gene expression, in vitro and in vivo data also demonstrated activation of neuregulin-HER3 pathway in brain metastases from breast cancer and suggested that even in absence of HER2 amplification (e.g. triple negative/ basal cancers), anti-epidermal growth factor receptor family inhibitors may have a role in treating these patients.
Introdução: Metástases para o cérebro de carcinoma de mama têm uma elevada taxa de mortalidade. Basal-like e carcinomas da mama HER2+ têm elevada propensão para se disseminar para o cérebro. Os mecanismos que permitem células tumorais colonizarem o cérebro não são claros. Métodos e objetivos: Amostras de carcinoma de mama e respectivas metástases cerebrais foram estudadas usando morfologia, imunofenótipo e perfis de expressão de genes para estabelecer fatores que podem influenciar a disseminação para o cérebro. Os resultados foram validados por modelo in vitro de células de câncer mamário co-cultivadas com células neuronais e em modelo animal com injeções intracraniais de células de câncer mamário. Resultados: A maioria das metástases cerebrais foi triplo-negativas e 'basal-like'. Metástases demonstraram super-expressão de HER3 quando comparadas aos primários e mostraram indícios de maior ativação dos elementos da via MAPK. Inibição de crescimento usando anticorpos anti-neuregulin 1, trastuzumab e lapatinib reduziram o crescimento tumoral in vitro e in vivo. Conclusões: A maioria das metástases cerebrais demonstrou perfil basal. Os dados de expressão gênica e experimentos in vitro e in vivo evidenciaram ativação do eixo neuregulin-HER3 em metástases cerebrais de câncer de mama e sugeriram que, mesmo na ausência de amplificação HER2 (por exemplo, triplo negativo / carcinomas basais), inibidores da família HER de receptores pode ter um papel no tratamento dessas pacientes..
Introdução: Metástases para o cérebro de carcinoma de mama têm uma elevada taxa de mortalidade. Basal-like e carcinomas da mama HER2+ têm elevada propensão para se disseminar para o cérebro. Os mecanismos que permitem células tumorais colonizarem o cérebro não são claros. Métodos e objetivos: Amostras de carcinoma de mama e respectivas metástases cerebrais foram estudadas usando morfologia, imunofenótipo e perfis de expressão de genes para estabelecer fatores que podem influenciar a disseminação para o cérebro. Os resultados foram validados por modelo in vitro de células de câncer mamário co-cultivadas com células neuronais e em modelo animal com injeções intracraniais de células de câncer mamário. Resultados: A maioria das metástases cerebrais foi triplo-negativas e 'basal-like'. Metástases demonstraram super-expressão de HER3 quando comparadas aos primários e mostraram indícios de maior ativação dos elementos da via MAPK. Inibição de crescimento usando anticorpos anti-neuregulin 1, trastuzumab e lapatinib reduziram o crescimento tumoral in vitro e in vivo. Conclusões: A maioria das metástases cerebrais demonstrou perfil basal. Os dados de expressão gênica e experimentos in vitro e in vivo evidenciaram ativação do eixo neuregulin-HER3 em metástases cerebrais de câncer de mama e sugeriram que, mesmo na ausência de amplificação HER2 (por exemplo, triplo negativo / carcinomas basais), inibidores da família HER de receptores pode ter um papel no tratamento dessas pacientes..
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Citação
SILVA, Leonard Medeiros da. Câncer mamário metastático para o cérebro: análise da expressão gênica e bloqueio in vivo e in vitro de fatores locais com potencial para interferir em colonização e tratamento. 2009. Tese (Doutorado) - Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, 2009.