Avaliação de polimorfismos de genes relacionados à hemostasia e de receptores de estrógeno como fatores de risco para desenvolvimento de trombose venosa cerebral
Data
2011-02-21
Autores
Orikaza, Cristina Mary 
Orientadores
Lourenco, Dayse Maria
Tipo
Tese de doutorado
Título da Revista
ISSN da Revista
Título de Volume
Resumo
Cerebral venous thrombosis (CVT) is na uncommon disease with some particularities in relation to other-site thrombosis, including a higher frequency in young people, female sex and users of oral contraceptive (OC). Classic inherited risk factors for venous thromboembolism (VTE) and pulmonary embolism (PE) has already been investigated in CVT, yielding some controversial results. Objectives: to investigate in a case-control study the impact of polymorphisms of hemostasis and hormone genes on the risk of CVT in relation to other sites of VTE and of CVT in relation to controls. The polymorphisms included prothrombin mutation G20210A; Factor V Leiden; thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI) -1053 C/T, -438 G/A, -152 A/G, 505 G/A, 1040 C/T e 1542 C/T; plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) 4G/5G; factor XIII Val34Leu and estrogen receptors (ER)-ƒÑ (-351A/G e -397 T/C) and ER-ƒÒ 1082 G/A. Patients and controls: the study population was composed of 72 CVT cases (56 women, median age 32.5, range 8-69 years), 128 VTE or PE cases (94 women, median age 38, range 17-70 years) and 143 normal controls (110 women, median age 37, range 18-66 years), sex, age and race matched. Methods: The polymorphisms were detected by PCR technique followed by enzyme digestion or allele-specific PCR. Results: when compared to controls, only prothrombin mutation increased the risk for CVT (OR 7.1; CI 95%: 1.77-28.3) and TEV (OR 5.48; CI 95%: 1.5-20.1). Among women, CVT risk related to prothrombin mutation was no longer significant after adjustment for hormone exposure (OR 0.13; CI 95% 0.02-0.97). Considering only men, the wild haplotype of ER-ƒÑ (351A e 397T) increased CVT risk in comparison to VTE (OR 5.53; CI 95% 1.08 - 28.19). However, due to the large confidence interval, it is necessary to confirm this finding with a higher number of male subjects. TAFI gene haplotypes demonstrated interesting differences in CVT group, with higher presence of cis effect. In cis effect, rare alleles segregate together in the same chromosome, which may cause cumulative effects in a single protein. In order to emphasize this result, it was demonstrated that the presence of wild haplotype TAFI 505G/1040C resulted in a protector effect of CVT compared to control (OR 0.54; CI 95%: 0.03-0.96) and VTE (OR 0.42; CI 95% 0.23-0.76) groups. Conclusions: Prothrombin mutation was a risk factor for CVT and VTE compared to controls. Hormonal exposure seems to modulate CVT risk determined by prothrombin mutation and PAI-1 4G4G. The haplotypes of ER-ƒÑ (351A and 397T) and of TAFI (505G and 1040C) were associated to CVT, increasing or lowering its risk, respectively. The other polymorphisms did not show any influence on CVT and VTE risk in this study population.
A trombose venosa cerebral (TVC) e uma doenca incomum, com algumas particularidades em comparacao as tromboses em outros sitios, incluindo maior frequencia em individuos jovens, maior proporcao de mulheres e alta prevalencia do uso de contraceptivos orais (CO). Fatores de risco hereditarios classicos para tromboembolismo venoso (TEV) de membros e tromboembolismo pulmonar (TEP) ja foram pesquisados na TVC, com algumas controversias. Objetivos: avaliar atraves de estudo caso-controle o impacto de polimorfismos genicos no risco de TVC em relacao a outras formas de TEV, e de TVC em relacao aos controles. Os polimorfismos analisados incluiram a mutacao da protrombina G20210A; Fator V Leiden; receptores de estogeno (RE)-ƒÑ (-351A/G e -397 T/C) e RE-ƒÒ 1082 G/A; inibidor da fibrinolise ativavel pela trombina (TAFI) -1053 C/T, -438 G/A, -152 A/G, 505 G/A, 1040 C/T e 1542 C/T; inibidor do ativador do plasminogenio-1 (PAI-1) 4G/5G e fator XIII Val34Leu. Casuistica: foi constituida por 72 casos de TVC (56 mulheres, idade mediana 32.5 com variacao de 8-69 anos), 128 casos de TEV em membros ou TEP (94 mulheres, idade mediana 38 com variacao de 17-70 anos) e 143 controles normais (110 mulheres, idade mediana 37 com variacao de 18-66 anos), emparelhados para sexo, idade e raca. Metodos: Os polimorfismos foram detectados pelas tecnicas de PCR seguida de digestao por enzima ou PCR alelo-especifico. Resultados: em comparacao aos controles, apenas a mutacao da protrombina aumentou o risco de TVC (OR 7.1; IC 95%: 1.77-28.3) e de TEV (OR 5.48; IC 95%: 1.5-20.1). Em mulheres, o risco de TVC conferido pela mutacao da protrombina nao apresentou mais significancia estatistica ao ser ajustado a exposicao hormonal (OR 5.62; IC 95% 0.95-33.2), sugerindo haver associacao entre esta mutacao e exposicao hormonal na determinacao do risco de TVC. A exposicao hormonal tambem exerceu influencia sobre o genotipo PAI-1 4G4G, que conferiu efeito protetor para TVC em relacao ao TEV apenas nas mulheres expostas a hormonios (OR 0.13; IC 95% 0.02-0.97). Em homens, a presenca do haplotipo selvagem do RE-ƒÑ (351A e 397T) aumentou o risco de TVC em comparacao ao TEV (OR 5.53; IC 95% 1.08 - 28.19). Porem, tendo em vista o intervalo de confianca, e necessario confirmar este achado com maior numero de individuos do sexo masculino. Os haplotipos do gene do TAFI mostraram diferencas interessantes no grupo TVC, com maior presenca de efeito cis, ou seja, maior segregacao de alelos raros no mesmo cromossomo, podendo causar efeitos cumulativos em uma unica proteina. Ressaltando este resultado, demonstrou-se que a presenca do haplotipo selvagem TAFI 505G / 1040C associou-se a um efeito protetor para TVC em relacao ao grupo controle (OR 0.54; IC 95%: 0.03-0.96) e ao TEV (OR 0.42; IC 95% 0.23-0.76). Conclusoes: A mutacao da protrombina comportou¡Vse como fator de risco para TVC e TEV em comparacao aos controles. A exposicao hormonal parece modular o risco de TVC conferido pela mutacao da protrombina e pelo genotipo PAI-1 4G4G. Os haplotipos do RE-ƒÑ (351A e 397T) e do TAFI (505G e 1040C) associaram-se a TVC, aumentando ou reduzindo o seu risco, respectivamente. Os demais polimorfismos nao mostraram influencia sobre o risco de TEV e TVC nessa casuistica.
A trombose venosa cerebral (TVC) e uma doenca incomum, com algumas particularidades em comparacao as tromboses em outros sitios, incluindo maior frequencia em individuos jovens, maior proporcao de mulheres e alta prevalencia do uso de contraceptivos orais (CO). Fatores de risco hereditarios classicos para tromboembolismo venoso (TEV) de membros e tromboembolismo pulmonar (TEP) ja foram pesquisados na TVC, com algumas controversias. Objetivos: avaliar atraves de estudo caso-controle o impacto de polimorfismos genicos no risco de TVC em relacao a outras formas de TEV, e de TVC em relacao aos controles. Os polimorfismos analisados incluiram a mutacao da protrombina G20210A; Fator V Leiden; receptores de estogeno (RE)-ƒÑ (-351A/G e -397 T/C) e RE-ƒÒ 1082 G/A; inibidor da fibrinolise ativavel pela trombina (TAFI) -1053 C/T, -438 G/A, -152 A/G, 505 G/A, 1040 C/T e 1542 C/T; inibidor do ativador do plasminogenio-1 (PAI-1) 4G/5G e fator XIII Val34Leu. Casuistica: foi constituida por 72 casos de TVC (56 mulheres, idade mediana 32.5 com variacao de 8-69 anos), 128 casos de TEV em membros ou TEP (94 mulheres, idade mediana 38 com variacao de 17-70 anos) e 143 controles normais (110 mulheres, idade mediana 37 com variacao de 18-66 anos), emparelhados para sexo, idade e raca. Metodos: Os polimorfismos foram detectados pelas tecnicas de PCR seguida de digestao por enzima ou PCR alelo-especifico. Resultados: em comparacao aos controles, apenas a mutacao da protrombina aumentou o risco de TVC (OR 7.1; IC 95%: 1.77-28.3) e de TEV (OR 5.48; IC 95%: 1.5-20.1). Em mulheres, o risco de TVC conferido pela mutacao da protrombina nao apresentou mais significancia estatistica ao ser ajustado a exposicao hormonal (OR 5.62; IC 95% 0.95-33.2), sugerindo haver associacao entre esta mutacao e exposicao hormonal na determinacao do risco de TVC. A exposicao hormonal tambem exerceu influencia sobre o genotipo PAI-1 4G4G, que conferiu efeito protetor para TVC em relacao ao TEV apenas nas mulheres expostas a hormonios (OR 0.13; IC 95% 0.02-0.97). Em homens, a presenca do haplotipo selvagem do RE-ƒÑ (351A e 397T) aumentou o risco de TVC em comparacao ao TEV (OR 5.53; IC 95% 1.08 - 28.19). Porem, tendo em vista o intervalo de confianca, e necessario confirmar este achado com maior numero de individuos do sexo masculino. Os haplotipos do gene do TAFI mostraram diferencas interessantes no grupo TVC, com maior presenca de efeito cis, ou seja, maior segregacao de alelos raros no mesmo cromossomo, podendo causar efeitos cumulativos em uma unica proteina. Ressaltando este resultado, demonstrou-se que a presenca do haplotipo selvagem TAFI 505G / 1040C associou-se a um efeito protetor para TVC em relacao ao grupo controle (OR 0.54; IC 95%: 0.03-0.96) e ao TEV (OR 0.42; IC 95% 0.23-0.76). Conclusoes: A mutacao da protrombina comportou¡Vse como fator de risco para TVC e TEV em comparacao aos controles. A exposicao hormonal parece modular o risco de TVC conferido pela mutacao da protrombina e pelo genotipo PAI-1 4G4G. Os haplotipos do RE-ƒÑ (351A e 397T) e do TAFI (505G e 1040C) associaram-se a TVC, aumentando ou reduzindo o seu risco, respectivamente. Os demais polimorfismos nao mostraram influencia sobre o risco de TEV e TVC nessa casuistica.
Descrição
Citação
TOQUEIRO, Cristina Mary Orikaza. Avaliação de polimorfismos de genes relacionados à hemostasia e de receptores de estrógeno como fatores de risco para desenvolvimento de trombose venosa cerebral. 2011. Tese (Doutorado) - Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, 2011.