Cloridrato de metilfenidato e herança paterna: da genotoxicidade às células germinativas às implicações para o perfil epigenético de blastocistos
Data
2023-11-10
Autores
Gomes, Ana Clara da Costa Nunes 
Orientadores
Vilela, Vanessa Vendramini
Tipo
Tese de doutorado
Título da Revista
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Resumo
O Cloridrato de metilfenidato (MPH) é o fármaco de primeira linha no tratamento do Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH), especialmente em crianças e adolescentes. Classificado como psicoestimulante, o MPH atua aumentando a biodisponibilidade de neurotransmissores, como dopamina e noradrenalina, e tem sido amplamente utilizado indevidamente como potencializador do desempenho cognitivo. O seu uso prolongado tem sido associado a alterações no neurodesenvolvimento, além de sugerir efeitos colaterais na fertilidade masculina em estudos com animais experimentais. No entanto, os mecanismos subjacentes a esses efeitos e suas implicações futuras ainda não são completamente compreendidos. O presente estudo avaliou os efeitos genotóxicos e epigenotóxicos do MPH sobre as células germinativas masculinas de ratos Wistar pré-púberes, e as repercussões para o desenvolvimento embrionário inicial. Aos 38 dias de idade, os animais foram tratados por gavagem com água destilada (C) ou MPH, na dose de 5 mg/kg durante 30 dias consecutivos (protocolo subcrônico) ou de 20 mg/kg em dose única (protocolo agudo). Foram analisados biomarcadores de estresse oxidativo, integridade do acrossoma e qualidade da cromatina espermática, bem como a população de células germinativas foi estimada, por citometria de fluxo. Os efeitos da contribuição paterna sobre o desenvolvimento embrionário (2,5, 4,5 e 20 dias pós-coito) e sobre o perfil de marcas epigenéticas nos blastocistos (H3K4me3, H3K9me3 e H4K20me3) também foram avaliados. Os resultados sugerem que o MPH não é citotóxico, mas causa danos genéticos às células germinativas masculinas independente da presença de estresse oxidativo, provocando queda na qualidade de embriões em clivagem, alterações na morfologia e no perfil epigenético de blastocistos, reduzindo a viabilidade da prole.
Methylphenidate hydrochloride (MPH) is the first-line medication for treating Attention-Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD), especially in children and adolescents. Classified as a psychostimulant, MPH acts by increasing the availability of neurotransmitters, such as dopamine and norepinephrine, and has been widely misused as a cognitive enhancer. Its long-term use has been associated with alterations in neurodevelopment and suggests adverse effects on male fertility in animal studies. However, the underlying mechanisms and future implications of these effects are not fully understood. This study evaluated the genotoxic and epigenotoxic effects of MPH on prepubertal male germ cells of Wistar rats and their repercussions on early embryonic development. At 38 days of age, the animals were treated with either distilled water (control) or MPH at 5 mg/kg for 30 consecutive days (subchronic protocol) or a single dose of 20 mg/kg (acute protocol) by gavage. Biomarkers of oxidative stress, acrosome integrity, and sperm chromatin quality were analyzed, and the germ cell populations were quantified by flow cytometry. The effects of paternal contribution on embryonic development (2.5, 4.5, and 20 days post-coitum) and the epigenetic profile of blastocysts (H3K4me3, H3K9me3, and H4K20me3) were also evaluated. Preliminary results suggest that MPH is not cytotoxic but induces genetic damage in male germ cells independently of the presence of oxidative stress, reducing the quality of cleavage embryos, changes in the morphology and epigenetic profile of blastocysts, and reducing progeny viability.
Methylphenidate hydrochloride (MPH) is the first-line medication for treating Attention-Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD), especially in children and adolescents. Classified as a psychostimulant, MPH acts by increasing the availability of neurotransmitters, such as dopamine and norepinephrine, and has been widely misused as a cognitive enhancer. Its long-term use has been associated with alterations in neurodevelopment and suggests adverse effects on male fertility in animal studies. However, the underlying mechanisms and future implications of these effects are not fully understood. This study evaluated the genotoxic and epigenotoxic effects of MPH on prepubertal male germ cells of Wistar rats and their repercussions on early embryonic development. At 38 days of age, the animals were treated with either distilled water (control) or MPH at 5 mg/kg for 30 consecutive days (subchronic protocol) or a single dose of 20 mg/kg (acute protocol) by gavage. Biomarkers of oxidative stress, acrosome integrity, and sperm chromatin quality were analyzed, and the germ cell populations were quantified by flow cytometry. The effects of paternal contribution on embryonic development (2.5, 4.5, and 20 days post-coitum) and the epigenetic profile of blastocysts (H3K4me3, H3K9me3, and H4K20me3) were also evaluated. Preliminary results suggest that MPH is not cytotoxic but induces genetic damage in male germ cells independently of the presence of oxidative stress, reducing the quality of cleavage embryos, changes in the morphology and epigenetic profile of blastocysts, and reducing progeny viability.
Descrição
Citação
GOMES, Ana Clara da Costa Nunes. Cloridrato de metilfenidato e herança paterna: da genotoxicidade às células germinativas às implicações para o perfil epigenético de blastocistos. 2023. 190 f. Tese (Doutorado em Biologia Estrutural e Funcional) - Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). São Paulo, 2023.