Efeito dos hormônios sexuais no receptor B2 de Cininas

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Data
2021
Autores
Arata, Julia Galanakis [UNIFESP]
Orientadores
Pesquero, Joao Bosco [UNIFESP]
Tipo
Dissertação de mestrado
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Resumo
Hereditary angioedema (HAE) is a rare genetic autosomal dominant disease characterized by attacks of cutaneous and submucosal swelling, which causes weakness and pain to patients and can be life threatening when affecting the upper airways. Edema formation results from vasodilation and vascular permeability increase, in most cases, by the excessive release of bradykinin (BK), due to a disorder in the plasma kallikrein-kinin system. The frequency, severity, and triggers of attacks vary among patients with the disease. In female patients, the action of estrogen (menstruation, pregnancy, and exogenous administration) is reported as an aggravating stimulus for the angioedema attacks. In the present work, we aimed to investigate mechanisms in the kallikrein-kinin system which could be linked to the phenotype difference between women and men with HAE, through in vitro Ca2+ intracellular mobilization assays in endothelial cells transfected with the kinin B2 receptor (B2R), to verify whether the interaction of B2R and its agonist (BK) is influenced by estradiol, testosterone, and attenuated androgens. In our cellular assays, there was no significant effect of these hormones in the intracellular Ca+2 release due to B2R activation by BK that could indicate a possible direct or indirect allosteric regulation by these hormones over the receptor. Estradiol was able to decrease the activity of recombinant angiotensin converting enzyme (ACE) expressed in endothelial cells, although the difference was not significant. These data indicate a possible influence of estrogen on ACE activity, which could reduce BK degradation, and increase AEH severity.
O angioedema hereditário (AEH) é uma doença genética rara de herança autossômica dominante, caracterizada por episódios de edema repentinos e temporários do tecido subcutâneo e da submucosa, que causam debilidade e dor aos pacientes, podendo ser fatal quando atingem as vias aéreas superiores. A formação dos edemas é decorrente da vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular mediada, na maioria dos casos, pela liberação excessiva de bradicinina (BK) resultante de um desbalanço no sistema calicreína-cininas plasmático. A frequência, a gravidade e os desencadeadores das crises são variáveis entre os portadores da doença. Em pacientes do sexo feminino a ação do estrógeno (menstruação, gravidez e administração exógena) é reportada como estímulo agravante das crises de angioedema. Diante disso, no presente trabalho, tivemos como objetivo investigar mecanismos que possam explicar as diferenças fenotípicas observadas pela influência hormonal em homens e mulheres acometidos pelo AEH, através de ensaios in vitro de dosagem de mobilização de Ca2+ intracelular em células endoteliais transfectadas com receptor B2 de cininas (B2R), com intuito de verificar se a interação do B2R e seu agonista (BK) é alterada pelo estradiol, testosterona e outros andrógenos atenuados. Em nossos ensaios celulares, não foram observados efeitos significativos destes hormônios na liberação de Ca2+ intracelular devida à ativação do B2R pela BK que pudessem indicar algum tipo de ação alostérica direta ou indireta dos hormônios sobre o receptor. O estradiol foi capaz de diminuir a atividade enzimática da enzima conversora de angiotensina (ECA) recombinante expressa em células endoteliais transfectadas, embora a diferença não seja estatisticamente significante. Estes dados indicam uma possível influência direta do estrógeno na ação da ECA, a qual poderia reduzir a degradação da BK, agravando as crises de AEH.
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