Subpopulações de células B e T foliculares em pacientes com síndrome do PI3KCD ativado (APDS)
Data
2021
Autores
Velasco, Helena Fleck 
Orientadores
Pinto, Maria Isabel De Moraes
Tipo
Tese de doutorado
Título da Revista
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Título de Volume
Resumo
Introduction: Inborn Immunity Errors are a heterogeneous group of genetic diseases that affect the functioning of the immune system. Activated PI3Kδ syndrome (Activated PI3K delta syndrome - APDS) is one of the new inborn erros of immunity described because of the evolution of molecular biology. APDS is caused by heterozygous gain-of-function mutations in genes encoding the enzyme complex phosphoinositide 3-kinase (PI3K). The main clinical manifestations are pulmonary infections, high susceptibility to virus infections, benign lymphoproliferation and predisposition to lymphoma. Patients with APDS have defects in humoral and cellular immunity and consequently do not respond adequately to vaccines. Objectives: To evaluate follicular B and T cell subpopulations in patients with APDS. To compare laboratory findings with the clinical manifestations of affected patients. To describe from a clinical and laboratory point of view a family with an unprecedented PI3K gain-of-function mutation. Methods: All twelve patients with APDS who were evaluated at the Allergy and Clinical Immunology clinic at UNIFESP were selected. Among these patients, seven belonged to a family that was also described separately for presenting a new genetic variant of APDS, p.529insHEK. Clinical data were collected from all patients and for laboratory evaluation, peripheral blood samples were collected the same patients and 12 controls matched by sex and age. Absolute counts of T, B and NK lymphocytes and percentage of B and follicular T lymphocytes subsets was performed by flow cytometry. Results: Most patients had recurrent respiratory tract infections, pneumonia and bronchiectasis. Some patients also had lymphoproliferation. Compared to controls, patients with APDS had significantly lower numbers of B cells, TCD3, TCD4, TCD8 and CD19. Lower numbers of B lymphocytes appear to be associated with a reduction in the number of memory B cells. Unlike the literature, the patients in the study did not show an increase in transitional B cells. The value of total follicular T cells diverged between the different variants, but all presented a reduced number of follicular T cells 17 (Tfh17). Patients with the new genetic variant of APDS, p.529insHEK presented varied clinical manifestations, however with a similar pattern in infections and in autoimmunity/lymphoproliferation, which confirms the importance of studies of families with rare diseases, especially for a better understanding of this group of disease. Conclusion: Patients with mutations in the PIK3CD gene have varied symptoms but with similar clinical features. The value of total follicular T cells diverged among the different genetic variants, but all presented a reduced number of follicular T cells 17 which may be related to defects in the production of antibodies found in APDS. Patients with the new genetic variant of APDS, p.529insHEK. presented varied clinical manifestations, however with a similar pattern in infections and in autoimmunity/lymphoproliferation, which confirms the importance of studies of families with rare diseases, especially for a better understanding of this group of disease.
Introdução: Os Erros inatos da Imunidade são um grupo heterogêneo de doenças genéticas que afetam o funcionamento do sistema imunológico. A síndrome do PI3Kδ ativado (Activated PI3K delta syndrome - APDS), é uma das novas doenças descritas a partir da evolução dos diagnósticos na biologia molecular. A APDS é causada por mutações heterozigóticas nos genes que codificam o complexo enzimático fosfoinositídeo 3-quinase (PI3K). As principais manifestações clínicas são infecções pulmonares, elevada susceptibilidade a infecções por vírus, linfoproliferação benigna e predisposição a linfoma. Pacientes com APDS apresentam defeitos na imunidade humoral e celular. Objetivos: Avaliar as subpopulações de células B e T foliculares em pacientes com APDS. Comparar os achados laboratoriais com as manifestações clínicas dos pacientes afetados. Descrever do ponto de vista clínico e laboratorial uma família com uma mutação inédita de ganho de função de PI3K. Metodologia: Foram selecionados todos os doze pacientes com APDS que foram avaliados no ambulatório de Alergia e Imunologia clínica da UNIFESP. Dentre esses pacientes, sete pertenciam a uma família que foi descrita também separadamente por apresentar uma nova variante genética inédita de APDS, a p.529insHEK. Foram coletados dados clínicos de todos os pacientes e para a avaliação laboratorial foram coletadas amostras de sangue periférico dos 12 pacientes e de 12 controles pareados por sexo e idade. Foi realizada contagem absoluta de linfócitos T, B e NK e percentual de subpopulações de linfócitos B e T foliculares por citometria de fluxo. Resultados: A maioria dos pacientes apresentava infecções recorrentes do trato respiratório, pneumonias e bronquiectasias. Alguns pacientes também apresentavam linfoproliferação benigna. Em comparação com os controles, os pacientes com APDS apresentaram números significativamente menores de TCD3, TCD4, TCD8 e CD19. Os números mais baixos de linfócitos B parecem estar associados a redução no número de células B de memória. Discordante da literatura, os pacientes do estudo não apresentaram aumento nas células B transicionais. O valor de células T foliculares totais divergiu entre as diferentes variantes, porém todas apresentaram um número reduzido de T folicular 17 (Tfh17). Conclusão: Pacientes com mutações no gene PIK3CD apresentam sintomatologia variada, mas com aspectos clínicos semelhantes. O valor de células T foliculares totais divergiu entre as diferentes variantes genéticas, porém todas apresentaram um número reduzido de T follicular 17 o que pode estar relacionado aos defeitos na produção de anticorpos encontrados na APDS. Pacientes com a nova variante genética de APDS, a p.529insHEK. apresentaram manifestações clínicas variadas, entretanto com padrão similar nas infecções e na autoimunidade/linfoproliferação o que ratifica a importância de estudos de famílias com doenças raras, principalmente para o melhor entendimento desse grupo de doença.
Introdução: Os Erros inatos da Imunidade são um grupo heterogêneo de doenças genéticas que afetam o funcionamento do sistema imunológico. A síndrome do PI3Kδ ativado (Activated PI3K delta syndrome - APDS), é uma das novas doenças descritas a partir da evolução dos diagnósticos na biologia molecular. A APDS é causada por mutações heterozigóticas nos genes que codificam o complexo enzimático fosfoinositídeo 3-quinase (PI3K). As principais manifestações clínicas são infecções pulmonares, elevada susceptibilidade a infecções por vírus, linfoproliferação benigna e predisposição a linfoma. Pacientes com APDS apresentam defeitos na imunidade humoral e celular. Objetivos: Avaliar as subpopulações de células B e T foliculares em pacientes com APDS. Comparar os achados laboratoriais com as manifestações clínicas dos pacientes afetados. Descrever do ponto de vista clínico e laboratorial uma família com uma mutação inédita de ganho de função de PI3K. Metodologia: Foram selecionados todos os doze pacientes com APDS que foram avaliados no ambulatório de Alergia e Imunologia clínica da UNIFESP. Dentre esses pacientes, sete pertenciam a uma família que foi descrita também separadamente por apresentar uma nova variante genética inédita de APDS, a p.529insHEK. Foram coletados dados clínicos de todos os pacientes e para a avaliação laboratorial foram coletadas amostras de sangue periférico dos 12 pacientes e de 12 controles pareados por sexo e idade. Foi realizada contagem absoluta de linfócitos T, B e NK e percentual de subpopulações de linfócitos B e T foliculares por citometria de fluxo. Resultados: A maioria dos pacientes apresentava infecções recorrentes do trato respiratório, pneumonias e bronquiectasias. Alguns pacientes também apresentavam linfoproliferação benigna. Em comparação com os controles, os pacientes com APDS apresentaram números significativamente menores de TCD3, TCD4, TCD8 e CD19. Os números mais baixos de linfócitos B parecem estar associados a redução no número de células B de memória. Discordante da literatura, os pacientes do estudo não apresentaram aumento nas células B transicionais. O valor de células T foliculares totais divergiu entre as diferentes variantes, porém todas apresentaram um número reduzido de T folicular 17 (Tfh17). Conclusão: Pacientes com mutações no gene PIK3CD apresentam sintomatologia variada, mas com aspectos clínicos semelhantes. O valor de células T foliculares totais divergiu entre as diferentes variantes genéticas, porém todas apresentaram um número reduzido de T follicular 17 o que pode estar relacionado aos defeitos na produção de anticorpos encontrados na APDS. Pacientes com a nova variante genética de APDS, a p.529insHEK. apresentaram manifestações clínicas variadas, entretanto com padrão similar nas infecções e na autoimunidade/linfoproliferação o que ratifica a importância de estudos de famílias com doenças raras, principalmente para o melhor entendimento desse grupo de doença.