Avaliação da epidemia do vírus da imunodeficiência humana tipo 1 (HIV-1) na região sul do Brasil

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Data
2021
Autores
Camargo, Michelle [UNIFESP]
Orientadores
Diaz, Ricardo Sobhie [UNIFESP]
Tipo
Tese de doutorado
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Resumo
Introduction: The high genetic diversity of HIV-1 has profound implications for viral adaptive and evolutionary capabilities. The intense genetic variability characterized by the population model of HIV-1 suffers events of drastic reduction of genetic variants less adapted to the selective pressures of the host and among the viruses themselves within the population, causing a constant oscillation of the viral genetic characteristics in a population. Viral populations have developed mechanisms to compensate for the negative effects of genetic “bottlenecks”, random events capable of reducing the size of the effective population to the point that only a few representatives of the original population are able to form a new resulting population. The phenomenon of recombination contributes to the increase of genetic diversity in the viral population and the recombination homogenizes that same population after countless mutational events in order to prevent viral extinction, and both hypotheses leave it open if the recombination confers functional advantages to the viruses that experience it. Objectives: To evaluate the genetic diversity of the HIV-1 protease, reverse transcriptase (gen pol), V3 and gp41 regions (gene env) among individuals with a recent diagnosis of infection in the Southern region of Brazil. Methods: Extraction, reverse transcription, amplification and genetic sequencing of 808 newly diagnosed plasma samples followed by phylogenetic analyzes to assess recombination, detection of selective pressure, tropism, transmitted resistance, genetic diversity, and mosaicism were performed. Results: The selective pressure analyzes based on a pairwise measurement (Nei & Gojobori) we found a selective pressure with values of w above 1 only in the recombinants of the pol region and in the subtypes B, C and F of the gp41 region. Subtype C appears to retain the R5 phenotype. The resistance transmitted to ARVs seems to be present, even before the medication is used by the infected individual, although relatively low. The genetic diversity values in the pol region were higher than one would expect to find in non-strongly immunogenic genes such as pol. Predominance of subtype C was observed in the analyzed viral regions, followed by subtype B, subtype F for two regions, however, for the pol region the predominance of sequences that showed intrasubtype recombination was greater than the number of F sequences. The mapping of recombination breakpoints an attempt was made to identify peculiar molecular characteristics that may confer adaptive advantages. Conclusion: A predominance of subtype C and recombinants (especially B/C) in the Southern region of Brazil is suggested, predominantly with tropism R5, with the frequency of resistance transmitted being relatively low, as well as suggesting a slight difference in the selective pressures suffered in the regions evaluated, however, the high evidence of recombinant suggests the occurrence of recombination events that could represent one of these mechanisms for re-homogenizing the viral population, reestablishing ideal fitness in order to avoid viral extinction.
Introdução: A elevada diversidade genética do HIV-1 tem profundas implicações sobre as capacidades adaptativa e evolutiva virais. A intensa variabilidade genética caracterizada pelo modelo populacional do HIV-1 sofre eventos de redução drástica das variantes genéticas menos adaptadas às pressões seletivas do hospedeiro e entre os próprios vírus dentro da população, acarretando uma oscilação constante das características genéticas virais em uma população. As populações virais desenvolveram mecanismos de compensação dos efeitos negativos de bottlenecks genéticos, eventos aleatórios capazes de reduzirem o tamanho da população efetiva a ponto de que apenas alguns representantes da população original sejam capazes de formar uma nova população resultante. O fenômeno de recombinação contribui para o aumento da diversidade genética na população viral e a recombinação homogeneíza essa mesma população após inúmeros eventos mutacionais de forma a evitar a extinção viral, sendo que ambas as hipóteses deixam em aberto se a recombinação confere vantagens funcionais aos vírus que a experimentam. Objetivos: Avaliar a diversidade genética das regiões da protease, transcriptase reversa (do gene pol), V3 e gp41 (do gene env) do HIV-1 entre indivíduos com diagnóstico recente da infecção na região Sul do Brasil. Métodos: Extração, transcrição reversa, amplificação e sequenciamento genético por Sanger de 808 amostras de plasma recém diagnosticadas seguidas de análises para avaliação de recombinação, detecção de pressão seletiva, tropismo, resistência transmitida, diversidade genética, e mosaicismo foram realizadas. Resultados: De acordo com as análises de pressão seletiva baseadas em mensuração par a par (Nei & Gojobori) encontramos uma pressão seletiva com valores de w acima de 1 apenas nos recombinantes da região pol e nos subtipos B, C e F da região gp41. O subtipo C parece reter o fenótipo R5. A resistência transmitida aos ARVs parece estar presente, mesmo antes do uso da medicação pelo indivíduo infectado ainda que relativamente baixa. Os valores de diversidade genética na região pol apresentaram-se mais elevados do que se esperaria encontrar em genes não fortemente imunogênicos como o pol. Observamos um predomínio do subtipo C nas regiões virais analisadas, seguido pelo subtipo B, subtipo F para duas regiões, no entanto, para a região pol o predomínio de sequências que apresentaram recombinação intrasubtipo foi maior do que a quantidade de sequências F. Com o mapeamento dos breakpoints de recombinação buscou-se a tentativa de identificar características moleculares peculiares que possam conferir vantagens adaptativas. Conclusão: Sugere-se predominância de subtipo C e recombinantes (especialmente B/C) na região Sul do Brasil, predominantemente com tropismo R5, sendo a frequência de resistência transmitida relativamente baixa, bem como sugerindo discreta diferença nas pressões seletivas sofridas nas regiões avaliadas, todavia, a alta evidência de recombinante sugere a ocorrência de eventos de recombinação que poderiam representar um desses mecanismos de rehomogeneização da população viral restabelecendo o fitness ideal de forma a evitar a extinção viral.
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