Caracterização do perfil de segurança infeccioso dos anticorpos monoclonais imunossupressores
Data
2021
Autores
Silva, Nayara Aparecida De Oliveira 
Orientadores
Melo, Daniela Oliveira de
Tipo
Dissertação de mestrado
Título da Revista
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Resumo
The occurrence of infections is a widely known adverse event for immunosuppressive drugs, including monoclonal antibodies (mAB). However, immunosuppressive therapy is not the only risk factor for the development of infections. The autoimmune disease also increases susceptibility to site-specific infections, which may be enhanced by immunosuppression. Thus, the same immunosuppressive mAB may present differences in the infectious profile for each indication due to the influence of autoimmune disease on the risk of certain infections. Given this scenario, the aim of the study was to evaluate the infectious profile, by indication, of immunosuppressive mABs approved for the treatment of two or more autoimmune diseases. A crosssectional, retrospective case/non-case type study was conducted using data from spontaneous reports of suspected adverse drug events (ADEs) received by the Food and Drug Administration (FDA) through June 2020 via the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS). Disproportionality analysis on the chance of reporting was performed from the calculation of Reporting Odds Ratios (ROR) with confidence interval at the 95% level (95% CI) and chi-square test with Yates' correction. Ten mABs were analyzed, being 4 anti-TNF alpha (adalimumab, certolizumab, golimumab, and infliximab), 4 anti-interleukin (ixekizumab, secukinumab, tocilizumab, and ustekinumab), and 2 anti-integrin (natalizumab and vedolizumab). Disproportionality analysis identified increased odds of reporting infectious events that appears to be associated with either the (i) indication alone, as these were infections that had disproportionality to an indication independent of the mAB used - as was the case with Clostridium difficile intestinal infections in patients with inflammatory bowel disease, abscesses in patients with Crohn's disease (CD), cytomegalovirus infection in patients with ulcerative colitis (UC), and osteomyelitis in patients with rheumatoid arthritis (RA); or to (ii) the binomial of indication and mAB use, i.e. infections with disproportionality in the chance of reporting for some indication and for one or more mABs, not all of them - such as increased chance of reporting pneumonia, infectious arthritis, and joint tuberculosis in RA patients on anti-TNF use and sepsis in CD patients on anti-integrins. The conclusion is that autoimmune diseases can modulate the infectious profile, increasing the risk of reporting certain infectious events. Thus, the same mAB may show differences in the profile of infectious ADEs according to the indication of use, and these differences should be taken into consideration when designing risk minimization plans to increase treatment safety.
A ocorrência de infecções é um evento adverso amplamente conhecido para os fármacos imunossupressores, incluindo os anticorpos monoclonais (mAB). Contudo, a terapia imunossupressora não é o único fator de risco para o desenvolvimento de infecções. A doença autoimune de base aumenta a susceptibilidade de infecções sítio específicas, que podem ser potencializadas pela imunossupressão. Assim, um mesmo mAB imunossupressor pode apresentar diferenças no perfil infeccioso para cada indicação de uso devido a influência da doença autoimune no risco de determinadas infeções. Diante desse cenário, o objetivo do estudo foi avaliar o perfil infeccioso, por indicação de uso e antígeno alvo, dos mABs imunossupressores aprovados para o tratamento de duas ou mais doenças autoimunes. Foi realizado um estudo transversal e retrospectivo do tipo caso/não-caso, com os dados das notificações espontâneas de suspeitas de eventos adversos a medicamentos (EAM) recebidas pela Food and Drug Administration (FDA), até junho de 2020, via FDA Adverse Event Reporting System (FAERS). A análise de desproporcionalidade na chance de relato foi feita a partir do cálculo do Reporting Odds Ratios (ROR) com intervalo de confiança no nível 95% (95% IC) e teste qui-quadrado com correção de Yates. Foram analisados 10 mABs, sendo 4 anti-TNF alfa (adalimumabe, certolizumabe, golimumabe e infliximabe), 4 anti-interleucinas (ixequizumabe, secuquinumabe, tocilizumabe e ustequinumabe) e 2 anti-integrinas (natalizumabe e vedolizumabe). A análise de desproporcionalidade identificou aumento da chance de relato de eventos infecciosos que parecem estar associados apenas à (i) indicação de uso, uma vez que foram infecções que tiveram desproporcionalidade para uma indicação independente do mAB utilizado - como foi o caso de infecções intestinais por Clostridium difficile em pacientes com doença inflamatória intestinal, abscessos em pacientes com doença de Crohn (DC), infecção por citomegalovírus em pacientes com colite ulcerativa (CU) e osteomielites em pacientes com artrite reumatoide (AR); ou ao (ii) binômio indicação de uso e mAB, ou seja, infecções com desproporcionalidade na chance de relato para alguma indicação e para um ou mais mABs, não todos eles - como aumento da chance de relato de pneumonia, artrite infecciosa e tuberculose articular em pacientes com AR em uso anti-TNF e sepse em pacientes com DC em uso de anti-integrinas. A conclusão é que as doenças autoimunes podem modular o perfil infeccioso, aumentando o risco de relato de certos eventos infecciosos. Dessa forma, um mesmo mAB pode apresentar diferenças no perfil de EAMs infecciosos de acordo com a indicação de uso e essas diferenças deveriam ser levadas em consideração na elaboração dos planos de minimização de risco para aumentar a segurança do tratamento.
A ocorrência de infecções é um evento adverso amplamente conhecido para os fármacos imunossupressores, incluindo os anticorpos monoclonais (mAB). Contudo, a terapia imunossupressora não é o único fator de risco para o desenvolvimento de infecções. A doença autoimune de base aumenta a susceptibilidade de infecções sítio específicas, que podem ser potencializadas pela imunossupressão. Assim, um mesmo mAB imunossupressor pode apresentar diferenças no perfil infeccioso para cada indicação de uso devido a influência da doença autoimune no risco de determinadas infeções. Diante desse cenário, o objetivo do estudo foi avaliar o perfil infeccioso, por indicação de uso e antígeno alvo, dos mABs imunossupressores aprovados para o tratamento de duas ou mais doenças autoimunes. Foi realizado um estudo transversal e retrospectivo do tipo caso/não-caso, com os dados das notificações espontâneas de suspeitas de eventos adversos a medicamentos (EAM) recebidas pela Food and Drug Administration (FDA), até junho de 2020, via FDA Adverse Event Reporting System (FAERS). A análise de desproporcionalidade na chance de relato foi feita a partir do cálculo do Reporting Odds Ratios (ROR) com intervalo de confiança no nível 95% (95% IC) e teste qui-quadrado com correção de Yates. Foram analisados 10 mABs, sendo 4 anti-TNF alfa (adalimumabe, certolizumabe, golimumabe e infliximabe), 4 anti-interleucinas (ixequizumabe, secuquinumabe, tocilizumabe e ustequinumabe) e 2 anti-integrinas (natalizumabe e vedolizumabe). A análise de desproporcionalidade identificou aumento da chance de relato de eventos infecciosos que parecem estar associados apenas à (i) indicação de uso, uma vez que foram infecções que tiveram desproporcionalidade para uma indicação independente do mAB utilizado - como foi o caso de infecções intestinais por Clostridium difficile em pacientes com doença inflamatória intestinal, abscessos em pacientes com doença de Crohn (DC), infecção por citomegalovírus em pacientes com colite ulcerativa (CU) e osteomielites em pacientes com artrite reumatoide (AR); ou ao (ii) binômio indicação de uso e mAB, ou seja, infecções com desproporcionalidade na chance de relato para alguma indicação e para um ou mais mABs, não todos eles - como aumento da chance de relato de pneumonia, artrite infecciosa e tuberculose articular em pacientes com AR em uso anti-TNF e sepse em pacientes com DC em uso de anti-integrinas. A conclusão é que as doenças autoimunes podem modular o perfil infeccioso, aumentando o risco de relato de certos eventos infecciosos. Dessa forma, um mesmo mAB pode apresentar diferenças no perfil de EAMs infecciosos de acordo com a indicação de uso e essas diferenças deveriam ser levadas em consideração na elaboração dos planos de minimização de risco para aumentar a segurança do tratamento.