Avaliação do papel da D-serina na modulação da resposta de inibição por pré-pulso do reflexo de sobressalto acústico em um modelo animal de esquizofrenia: ratos wistar machos tratados agudamente com MK-801
Data
2021
Autores
Santos, Nara Henriques 
Orientadores
Silva, Regina Cláudia Barbosa da
Tipo
Dissertação de mestrado
Título da Revista
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Título de Volume
Resumo
Schizophrenia is a mental disorder that affects approximately 1% of the world population, being a chronic and debilitating pathology. One of the neurochemical hypotheses related to schizophrenia is the existence of a dysfunction in the glutamatergic system characterized by a hypofunction of N-methyl-D-Aspartate (NMDA) receptors. MK-801 is a non-competitive glutamatergic antagonist that works by blocking NMDA receptors activity. Rats systemically treated with MK-801 show behavioral changes traditionally associated with animal models of schizophrenia. The aim of this study is to evaluate the effects of acute administration of dizocilpine (MK-801), an NMDA antagonist, on the Pre-Pulse Inhibition (IPP) responses of the acoustic startle reflex and the startle amplitude in rats. The IPP response correlates with the cognitive symptoms of schizophrenia. Furthermore, it was investigated whether pretreatment with D-Serine (glutamatergic co-agonist) could prevent possible PPI deficits induced by acute administration of MK-801. Forty male Wistar rats weighing 300-350g from the Center for the Development of Experimental Models for Medicine and Biology (CEDEME) were used. The following drugs were used: Dizocilpine (MK-801) and D-Serine both were diluted in physiological saline, which was also used as a control vehicle. Experimental groups: Saline + Saline; Saline + MK-801); D-Serine + Saline; D-Serine + MK-801. After a 7-day habituation period, the rats were submitted to a balancing session and, on the following day,underwent the IPP test.Data were presented as mean ± SEM. The mean PPI was submitted to two-way analysis of variance (ANOVA) with repeated measures. One-way ANOVA was used for startle amplitude response. In case of statistical significance, the Bonferroni post hoc test was applied. A P value equal to or less than 0.05 was considered significant. The results of this study showed that rats in the saline/MK-801 group had IPP deficits compared to the other groups, indicating behavioral changes in rats treated with MK-801. Pre-treatment with D-Serine, however, was not able to prevent the PPI deficits observed in the MK-801 group. We hypothesized that the dose used in this study did not alter the levels of brain concentration of D-Serine to the point of producing any behavioral effect. The startle response amplitude was not altered by the treatments, ruling out any motor impairment in the animals and showing the selective effect of MK-801 on the PPI deficit.
A esquizofrenia é um transtorno mental que acomete aproximadamente 1% da população mundial, sendo uma patologia crônica e debilitante. Uma das hipóteses neuroquímicas relacionada à esquizofrenia é a existência de uma disfunção no sistema glutamatérgico caracterizada por uma hipofunção dos receptores N-metil-D-Aspartato (NMDA). A dizocilpina (MK-801) é um antagonista glutamatérgico não competitivo que atua bloqueando a atividade do receptor NMDA. Ratos tratados sistemicamente com o MK-801 apresentam alterações de comportamento tradicionalmente associados a modelos animais de esquizofrenia tais como: aumento da atividade motora, déficits de Inibição por pré-pulso (IPP) do sobressalto acústico e déficits em testes de interação social, comportamentos que se correlacionam com alguns dos sintomas positivos, cognitivos e negativos da esquizofrenia. O objetivo deste estudo é avaliar os efeitos da administração aguda de MK-801 nas respostas de IPP do reflexo de sobressalto acústico e de amplitude do sobressalto em ratos. A resposta de IPP correlaciona-se aos sintomas cognitivos da esquizofrenia uma vez que mede a atenção seletiva. Além disso, foi investigado se o pré-tratamento com a D-Serina, co-agonista glutamatérgico, poderia prevenir possíveis déficits de IPP induzidos pela administração aguda de MK-801. Foram utilizados 40 ratos Wistar machos pesando 300-350g distribuídos nos seguintes grupos experimentais: Salina/Salina (N=12); Salina/MK-801 (N=9); D-Serina/Salina (N= 8) e D-Serina/MK-801 (N=11). Os ratos receberam injeção intraperitoneal de salina ou D-Serina. Dez minutos após, receberam uma segunda injeção intraperitoneal de salina ou MK-801. Em seguida, foram submetidos ao teste comportamental de IPP que durou 20 min. Após este teste, os ratos foram eutanasiados. Os dados foram apresentados como média ±EPM. A média de IPP foi submetida à análise de variância (ANOVA) de dois fatores com medidas repetidas. Para a resposta de amplitude de sobressalto foi utilizada a ANOVA de uma via. Em caso de significância estatística, foi aplicado o teste post hoc de Bonferroni. Um valor de P igual ou inferior a 0,05 foi considerado significativo. Os resultados deste estudo mostraram que os ratos do grupo Salina/MK-801 apresentaram déficits de IPP em comparação aos demais grupos. O pré-tratamento com a D-Serina, porém, não foi capaz de prevenir os déficits de IPP verificados no grupo MK-801. Hipotetizamos que a dose utilizada neste estudo não alterou os níveis de concentração cerebral da D-Serina a ponto de produzir qualquer efeito comportamental. A amplitude da resposta de sobressalto não foi alterada pelos tratamentos, descartando qualquer prejuízo motor nos animais e mostrando o efeito seletivo do MK-801 sobre o déficit de IPP.
A esquizofrenia é um transtorno mental que acomete aproximadamente 1% da população mundial, sendo uma patologia crônica e debilitante. Uma das hipóteses neuroquímicas relacionada à esquizofrenia é a existência de uma disfunção no sistema glutamatérgico caracterizada por uma hipofunção dos receptores N-metil-D-Aspartato (NMDA). A dizocilpina (MK-801) é um antagonista glutamatérgico não competitivo que atua bloqueando a atividade do receptor NMDA. Ratos tratados sistemicamente com o MK-801 apresentam alterações de comportamento tradicionalmente associados a modelos animais de esquizofrenia tais como: aumento da atividade motora, déficits de Inibição por pré-pulso (IPP) do sobressalto acústico e déficits em testes de interação social, comportamentos que se correlacionam com alguns dos sintomas positivos, cognitivos e negativos da esquizofrenia. O objetivo deste estudo é avaliar os efeitos da administração aguda de MK-801 nas respostas de IPP do reflexo de sobressalto acústico e de amplitude do sobressalto em ratos. A resposta de IPP correlaciona-se aos sintomas cognitivos da esquizofrenia uma vez que mede a atenção seletiva. Além disso, foi investigado se o pré-tratamento com a D-Serina, co-agonista glutamatérgico, poderia prevenir possíveis déficits de IPP induzidos pela administração aguda de MK-801. Foram utilizados 40 ratos Wistar machos pesando 300-350g distribuídos nos seguintes grupos experimentais: Salina/Salina (N=12); Salina/MK-801 (N=9); D-Serina/Salina (N= 8) e D-Serina/MK-801 (N=11). Os ratos receberam injeção intraperitoneal de salina ou D-Serina. Dez minutos após, receberam uma segunda injeção intraperitoneal de salina ou MK-801. Em seguida, foram submetidos ao teste comportamental de IPP que durou 20 min. Após este teste, os ratos foram eutanasiados. Os dados foram apresentados como média ±EPM. A média de IPP foi submetida à análise de variância (ANOVA) de dois fatores com medidas repetidas. Para a resposta de amplitude de sobressalto foi utilizada a ANOVA de uma via. Em caso de significância estatística, foi aplicado o teste post hoc de Bonferroni. Um valor de P igual ou inferior a 0,05 foi considerado significativo. Os resultados deste estudo mostraram que os ratos do grupo Salina/MK-801 apresentaram déficits de IPP em comparação aos demais grupos. O pré-tratamento com a D-Serina, porém, não foi capaz de prevenir os déficits de IPP verificados no grupo MK-801. Hipotetizamos que a dose utilizada neste estudo não alterou os níveis de concentração cerebral da D-Serina a ponto de produzir qualquer efeito comportamental. A amplitude da resposta de sobressalto não foi alterada pelos tratamentos, descartando qualquer prejuízo motor nos animais e mostrando o efeito seletivo do MK-801 sobre o déficit de IPP.