Participação da neurotransmissão endocanabinoide do colículo inferior, via modulação dos receptores CB1, na resposta de inibição por pré-pulso do reflexo de sobressalto acústico em ratos Wistar

Abstract

A esquizofrenia é um transtorno psiquiátrico devastador que afeta aproximadamente 1% da população em geral ao longo da vida. Entre as várias hipóteses neuroquímicas consideradas para explicar a etiologia da esquizofrenia, destaca-se um possível envolvimento do sistema endocanabinóide (SEC), devido à ocorrência observada de sintomas psicóticos transitórios em indivíduos após o consumo de Cannabis sativa. Um modelo animal de atenção amplamente utilizado na esquizofrenia é a inibição pré-pulso (IPP) do reflexo de sobressalto. A via neural primária que medeia a resposta IPP é encontrada no tronco encefálico, sendo o colículo inferior (CI) uma estrutura chave neste circuito. O objetivo deste estudo foi avaliar se uma microinjeção de Anandamida (AEA) (50 pmol/0,2 μl), um agonista do receptor CB1, no CI, induziria déficit de IPP, e se esse déficit poderia ser prevenido pelo pré-tratamento com AM251 (50 pmol/0,2 μl), um antagonista do receptor CB1. Clozapina (5mg/kg; i.p.) foi usada como controle positivo para AM251. Foram utilizados 68 ratos Wistar machos pesando 250-320g, divididos em 5 grupos experimentais, sendo: V eículo+V eículo (N=15); V eículo+AEA (N=15); AM251+Veículo (N=15); AM251+AEA (N=15); e CLZ+AEA (N=8). O IPP médio e a amplitude do sobressalto foram analisados usando ANOVA de duas vias com medidas repetidas e ANOVA de uma via, respectivamente. Em caso de significância estatística, foi aplicado o teste post hoc de Bonferroni. O valor de P<0,05 foi considerado significativo. Os resultados obtidos mostraram que o grupo VEI+AEA apresentou déficit de IPP em relação aos cinco grupos, apontando o envolvimento do SEC no CI como crítico na mediação da resposta do IPP em ratos. Além disso, o pré-tratamento com AM251 e CLZ preveniu o déficit de IPP observado no grupo VEI+AEA, indicando não apenas um claro envolvimento do SEC na fisiopatologia da esquizofrenia, mas também apontando para um novo alvo terapêutico para o tratamento desse transtorno. A amplitude da resposta de sobressalto não foi alterada pelos tratamentos, descartando qualquer comprometimento motor dos animais e mostrando o efeito seletivo do AEA no déficit de IPP.

Schizophrenia is a devastating psychiatric disorder that affects approximately 1% of the general population over a lifetime. Among the various neurochemical hypotheses considered to explain the etiology of schizophrenia, a possible involvement of the endocannabinoid system (ECS) stands out, due to the observed occurrences of transient psychotic symptoms in individuals after the consumption of Cannabis sativa. A widely used attentional animal model of schizophrenia is the prepulse inhibition (PPI) of the startle reflex. The primary neural pathway that mediates the PPI response is found in the brainstem, with the inferior colliculus (IC) being a key structure in this circuitry. The aim of this study was to evaluate whether a microinjection of AEA (50 pmol/0.2 μl), a CB1 receptor agonist, into the IC, would induce PPI deficit, and whether this deficit could be prevented by pre-treatment with AM251 (50 pmol/0.2 μl), a CB1 receptor antagonist. Clozapine (5mg/kg; i.p.) was used as positive control for AM251. Sixty-eight male Wistar rats weighing 250-320g were used, divided into 5 experimental groups, being: Vehicle+Vehicle (N=15); Vehicle+AEA (N=15); AM251+Vehicle (N=15); AM251+AEA (N=15); and CLZ+AEA (N=8). Mean PPI and the startle amplitude were analyzed by using two-way ANOVA with repeated measures and one-way ANOVA, respectively. In case of statistical significance, the post hoc Bonferroni test was applied. The value of P<0.05 was considered significant. The results achieved showed that the VEI+AEA group exhibited a PPI deficit compared to all five groups, pointing to the involvement of the ECS in the IC as critical in the mediation of the PPI response in rats. Furthermore, pretreatment with AM251 and CLZ prevented the PPI deficit observed in the VEI+AEA group, indicating not only a clear involvement of SEC in the pathophysiology of schizophrenia, but also pointing to a new therapeutic target for the treatment of this disorder. The amplitude of the startle response was not altered by the treatments, ruling out any motor impairment in the animals, and showing the selective effect of AEA on the PPI deficit.