Investigação das alterações genéticas dos ependimomas e gliomas da infância e adolescência utilizando a estratégia de sequenciamento de nova geração

Investigação das alterações genéticas dos ependimomas e gliomas da infância e adolescência utilizando a estratégia de sequenciamento de nova geração

Alternative title Investigation of genetic alterations of childhood and adolescence ependymomas and gliomas using the next-generation sequencing strategy
Author Corrêa, Débora Cabral de Carvalho Autor UNIFESP Google Scholar
Advisor Toledo, Silvia Regina Caminada de Google Scholar
Institution Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
Graduate program Biologia Estrutural e Funcional
Abstract Background: Central nervous system (CNS) tumors represent the most common solid malignancy of childhood and adolescence. Among them, neuroepithelial tumors are the most frequent, comprised mostly by ependymoma (EPN) and gliomas. A specific genetic panel, based on next-generation sequencing (NGS) and developed exclusively for the main pediatric and adolescent neoplasms, is essential for tumor molecular classification into clinically relevant subgroups. Objectives: We aimed to investigate molecular alterations with a potential prognostic marker and therapeutic target in EPNs and gliomas of childhood and adolescence using the NGS strategy. Methods: In order to investigate the presence of somatic genetic variants, we selected 156 CNS tumor samples from patients diagnosed and treated at IOP-GRAACC/UNIFESP, which included 61 EPN samples: 42 posterior fossa (PF-EPN), 14 supratentorial (ST-EPN) and five spinal (SP-EP), and 95 gliomas samples: 56 high-grade gliomas (HGGs) and 39 low-grade gliomas (LGGs). Among the 56 HGGs samples, four were classified as congenital glioblastoma (cGBM). All tumor samples were subjected to targeted sequencing using the Oncomine Childhood Cancer Research Assay® (OCCRA®) panel, specific for the investigation of the most frequent genetic events observed in childhood and adolescence neoplasms. Results: Genetic variants were identified in 24 of 61 (39.3%) EPN samples and in 76 of 95 (80.0%) of gliomas samples. In EPN, the most commonly detected variants were in CIC, ASXL1, and JAK2 genes. In LGGs, the most recurrent alterations were KIAA1549-BRAF fusions and variants in BRAF gene, whereas in HGGs, variants in H3F3A, TP53 and ATRX genes were the most common genetic events. Variants in ALK and NTRK genes were identified in cGBM samples and included alterations distinct from those frequently observed in glioblastoma affecting children and adolescents. Conclusion: Molecular profiling of EPNs and gliomas of childhood and adolescence, using the OCCRA® panel, showed mutational characteristics not yet described in these tumors analyzed by NGS previously. Thus, our findings highlight the clinical importance in identifying new genetic variants for patients’ prognosis and therapeutic orientation.

Introdução: Os tumores de sistema nervoso central (SNC) representam as neoplasias sólidas mais comuns da infância e adolescência. Dentre eles, os tumores neuroepiteliais são os mais frequentes e incluem sobretudo o ependimoma (EPN) e os gliomas. A utilização de um painel de sequenciamento de nova geração (NGS), desenvolvido exclusivamente para a investigação genética das principais neoplasias que acometem crianças e adolescentes, é essencial para a classificação molecular desses tumores em subgrupos clinicamente relevantes. Objetivo: Investigar alterações moleculares, com potencial marcador prognóstico e alvo terapêutico nos EPNs e gliomas da infância e adolescência, utilizando a estratégia de NGS. Metodologia: Para a identificação das variantes genéticas de origem somática foram selecionadas 156 amostras de tumores de SNC de pacientes diagnosticados e tratados no IOP-GRAACC/UNIFESP. As 156 amostras de SNC incluem 61 amostras de EPN: 42 de fossa posterior (PF-EPN), 14 supratentrorial (ST-EPN) e cinco de medula espinal (SP-EPN), e 95 amostras de gliomas: 56 de gliomas de alto grau (HGGs), sendo quatro de glioblastoma congênito (cGBM), e 39 de gliomas de baixo grau (LGGs). Todas as amostras tumorais foram submetidas ao NGS utilizando o painel Oncomine Childhood Cancer Research Assay® (OCCRA®), projetado especificamente para as principais neoplasias da infância e adolescência. Resultados: Variantes genéticas foram identificadas em 24 das 61 (39,3%) amostras de EPN e em 76 das 95 (80,0%) amostras de gliomas. Nas amostras de EPN, as variantes mais comumente detectadas envolvem os genes CIC, ASXL1 e JAK2, e ainda não haviam sido descritas neste tumor. Ainda, as alterações mais recorrentes nos LGGs foram as fusões KIAA1549–BRAF e variantes do gene BRAF, enquanto nos HGGs as variantes dos genes H3F3A, TP53 e ATRX foram os eventos genéticos mais comuns. Nas amostras de cGBMs foram identificadas variantes dos genes ALK e NTRK, alterações distintas daquelas frequentemente observadas no glioblastoma que acomete crianças e adolescentes. Conclusão: A caracterização do perfil molecular dos EPNs e gliomas da infância e adolescência, através do painel OCCRA®, revelou a presença de alterações moleculares ainda não descritas nestes tipos tumorais. Assim, nossos achados destacam a importância clínica na identificação de variantes genéticas para a determinação prognóstica e terapêutica desses pacientes.
Keywords Tumores de sistema nervoso central
Ependimoma
Gliomas
Sequenciamento de nova geração
Neoplasias da infância e adolescência
xmlui.dri2xhtml.METS-1.0.item-coverage São Paulo
Language Portuguese
Sponsor Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)
Grant number 19/12074-5
Date 2021
Published in CORRÊA, Débora Cabral de Carvalho. Investigação das alterações genéticas dos ependimomas e gliomas da infância e adolescência utilizando a estratégia de sequenciamento de nova geração. São Paulo, 2021, 141 p. Dissertação (Mestrado em Biologia Estrutural e Funcional) – Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, 2021.
Research area Genética e Epigenética do Câncer
Knowledge area Clínica médica
Publisher Universidade Federal de São Paulo
Extent 141 p.
Access rights Open access Open Access
Type Dissertation
URI https://repositorio.unifesp.br/handle/11600/61325

Show full item record




File

Name: Dissertação final 28_07_2021.pdf
Size: 10.26Mb
Format: PDF
Description: Dissertação
Open file

This item appears in the following Collection(s)

Search


Browse

Statistics

My Account