Efeitos cardiovasculares e renais da denervação seletiva das fibras sensoriais renais na Hipertensão Renovascular Experimental
Data
2019-07-25
Autores
Lopes, Nathalia Rodrigues 
Orientadores
Bergamaschi, Cassia Toledo
Tipo
Dissertação de mestrado
Título da Revista
ISSN da Revista
Título de Volume
Resumo
It is known that oxidative stress and increased renal sympathetic nervous activity (rSNA) play an important role in arterial hypertension (AH). Under physiological conditions, renal sympathetic fibers control renin release, sodium reabsorption, and renal vasoconstriction. In addition to innervation of the sympathetic nervous system (SNS), the kidney is innervated by sensory or afferent fibers, which signal intrarenal changes to the brain and, through neurohumoral pathways, can modify the rSNA. In AH, studies have shown that the renal nerve contributes to the development of injury, inflammation and increased renal excretion of proteins. Although clinical studies have shown that renal denervation is an effective method of reducing blood pressure (BP) in hypertensive patients refractory to pharmacological treatment, the removal of renal sympathetic fibers may compromise the physiological role of SNS in renal BP control of homeostatic challenges. Therefore, in light of these evidences, this work evaluated the effects of selective denervation of renal sensory fibers on cardiovascular and renal parameters of Wistar rats 2 kidneys, 1 clip (2K1C). For the induction of AH, the left renal artery was partially occluded by the insertion of a silver clip (0.2 mm gap). After 4 weeks, afferent renal denervation (ARD) was performed by exposing the renal nerve to a 33 mM capsaicin solution for 15 minutes, it is known that capsaicin at high concentrations is able to desensitize the transient potential vanilloid receptor 1 (TRVP1) and deplete the production of substance P and the calcitonin peptide-related gene (CGRP). After 2 weeks of ARD, there was a significant reduction of mean arterial pressure (MAP) and rSNA for both ischemic and contralateral kidneys. As for oxidative stress, a reduction in both kidneys was observed, ischemic and contralateral in the 2K1C group. In addition, there was an increase in the expression of Ang II AT-1 receptors and the subunits of NADPH oxidase, p47phox and gp91phox in the ischemic kidney of hypertensive animals and ARD was able to reduce these levels. Also, ARD was able to improve proteinuria and microalbuminuria, without alteration in the excretion of low molecular weight proteins, such as RBP4 in hypertensive rats. However, in relation to the evaluation of the expression of the structural proteins of the podocytes, podocin and nephrine, and of the endocytic receptors present in the renal tubule, megalin and cubilin, no differences were found between groups in both kidneys. Taken together, our data demonstrate that although ARD partially reduces BP, rSNA, renal oxidative stress, proteinuria, and glomerular damage are significantly improved in the renovascular model. Therefore, the present study suggests that the removal of renal afferent fibers is an effective method in improving AH and sympathetic hyperactivity in a model of experimental hypertension.
Sabe-se que o estresse oxidativo e o aumento da atividade nervosa simpática renal (ANSr) exercem um importante papel na hipertensão arterial (HA). Sob condições fisiológicas, as fibras simpáticas renais controlam a liberação de renina, a reabsorção de sódio e a vasoconstrição renal. Além da inervação do sistema nervoso simpático (SNS), o rim é inervado por fibras sensoriais, ou aferentes, que sinalizam alterações intrarrenais para o encéfalo e, através de vias neurohumorais, podem modificar a ANSr. Na HA, estudos evidenciam que os nervos renais contribuem para o desenvolvimento da injúria, inflamação e aumento na excreção renal de proteínas. Apesar dos estudos clínicos mostrarem que a denervação renal é um método efetivo na redução da pressão arterial (PA) em pacientes hipertensos refratários ao tratamento farmacológico, à remoção das fibras simpáticas renais pode comprometer o papel fisiológico do SNS no controle renal da PA diante de desafios homeostáticos. Portanto, diante dessas evidências este trabalho avaliou os efeitos da denervação seletiva das fibras sensoriais renais em parâmetros cardiovasculares e renais de ratos Wistar 2 rins, 1 clipe (2R1C). Para a indução da HA, a artéria renal esquerda foi parcialmente ocluída pela inserção de um clipe de prata (0,2 mm de abertura). Após 4 semanas, a denervação aferente renal (DAx) foi realizada através da exposição do nervo renal à uma solução de capsaicina 33 mM por 15 minutos, sabe-se que a capsaicina em altas concentrações é capaz de dessensibilizar o receptor vanilóide de potencial transitório 1 (TRVP1) e depletar a produção de substância P e do gene relacionado ao peptídeo de calcitonina (CGRP). Após 2 semanas da DAx, foi observado redução significante da pressão arterial média (PAM) e da ANSr para ambos os rins isquêmico e contralateral. Quanto ao estresse oxidativo, observou-se uma redução das espécies reativas de oxigênio em ambos os rins, isquêmico e contralateral, sem alteração na atividade das enzimas antioxidantes no grupo 2R1C. Adicionalmente, houve aumento na expressão de receptores AT-1 de Ang II e das subunidades da NADPH oxidase, p47phox e gp91phox no rim isquêmico dos animais hipertensos e a DAx foi capaz de reduzir estes níveis. Ademais, a DAx foi capaz de melhorar proteinúria e a microalbuminúria, sem alteração na excreção de proteínas de baixo peso molecular, como RBP4 nos ratos hipertensos. Entretanto, com relação à avaliação da expressão das proteínas estruturais dos podócitos, podocina e nefrina, e dos receptores endocíticos presentes no túbulo renal, megalina e cubilina, não se obteve diferenças entre os grupos em ambos os rins. Em conjunto, nossos dados demonstram que apesar da DAx reduzir parcialmente a PAM, a ANSr, o estresse oxidativo renal, a proteinúria e a lesão glomerular são melhorados no modelo renovascular. Portanto, o presente estudo sugere que a remoção das fibras aferentes renais é um método efetivo na melhora da HA e hiperatividade simpática em um modelo de hipertensão experimental.
Sabe-se que o estresse oxidativo e o aumento da atividade nervosa simpática renal (ANSr) exercem um importante papel na hipertensão arterial (HA). Sob condições fisiológicas, as fibras simpáticas renais controlam a liberação de renina, a reabsorção de sódio e a vasoconstrição renal. Além da inervação do sistema nervoso simpático (SNS), o rim é inervado por fibras sensoriais, ou aferentes, que sinalizam alterações intrarrenais para o encéfalo e, através de vias neurohumorais, podem modificar a ANSr. Na HA, estudos evidenciam que os nervos renais contribuem para o desenvolvimento da injúria, inflamação e aumento na excreção renal de proteínas. Apesar dos estudos clínicos mostrarem que a denervação renal é um método efetivo na redução da pressão arterial (PA) em pacientes hipertensos refratários ao tratamento farmacológico, à remoção das fibras simpáticas renais pode comprometer o papel fisiológico do SNS no controle renal da PA diante de desafios homeostáticos. Portanto, diante dessas evidências este trabalho avaliou os efeitos da denervação seletiva das fibras sensoriais renais em parâmetros cardiovasculares e renais de ratos Wistar 2 rins, 1 clipe (2R1C). Para a indução da HA, a artéria renal esquerda foi parcialmente ocluída pela inserção de um clipe de prata (0,2 mm de abertura). Após 4 semanas, a denervação aferente renal (DAx) foi realizada através da exposição do nervo renal à uma solução de capsaicina 33 mM por 15 minutos, sabe-se que a capsaicina em altas concentrações é capaz de dessensibilizar o receptor vanilóide de potencial transitório 1 (TRVP1) e depletar a produção de substância P e do gene relacionado ao peptídeo de calcitonina (CGRP). Após 2 semanas da DAx, foi observado redução significante da pressão arterial média (PAM) e da ANSr para ambos os rins isquêmico e contralateral. Quanto ao estresse oxidativo, observou-se uma redução das espécies reativas de oxigênio em ambos os rins, isquêmico e contralateral, sem alteração na atividade das enzimas antioxidantes no grupo 2R1C. Adicionalmente, houve aumento na expressão de receptores AT-1 de Ang II e das subunidades da NADPH oxidase, p47phox e gp91phox no rim isquêmico dos animais hipertensos e a DAx foi capaz de reduzir estes níveis. Ademais, a DAx foi capaz de melhorar proteinúria e a microalbuminúria, sem alteração na excreção de proteínas de baixo peso molecular, como RBP4 nos ratos hipertensos. Entretanto, com relação à avaliação da expressão das proteínas estruturais dos podócitos, podocina e nefrina, e dos receptores endocíticos presentes no túbulo renal, megalina e cubilina, não se obteve diferenças entre os grupos em ambos os rins. Em conjunto, nossos dados demonstram que apesar da DAx reduzir parcialmente a PAM, a ANSr, o estresse oxidativo renal, a proteinúria e a lesão glomerular são melhorados no modelo renovascular. Portanto, o presente estudo sugere que a remoção das fibras aferentes renais é um método efetivo na melhora da HA e hiperatividade simpática em um modelo de hipertensão experimental.
Descrição
Citação
LOPES, Nathalia Rodrigues. Efeitos cardiovasculares e renais da denervação seletiva das fibras sensoriais renais na hipertensão renovascular experimental. 2019. 67f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) – Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo. São Paulo, 2019.