Aspectos clínicos e genéticos, avaliação cognitiva e neuroimagem em pacientes com Ataxia autossômica recessiva relacionada ao gene SYNE1
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Data
2019-03-28
Autores
Gama, Maria Thereza Drumond [UNIFESP]
Orientadores
Pedroso, Jose Luiz [UNIFESP]
Tipo
Tese de doutorado
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Resumo
BACKGROUND: Cerebellar ataxias are a heterogenous group of diseases that can affect individuals of all ages and are characterized by degeneration of the cerebellum and cerebellar pathways. The most common genetic forms of ataxias are those caused by abnormal expansion of trinucleotides, whose genetic tests are already widely used. With the advancement of diagnostic techniques, many genes could be identified as causing undetermined ataxias, as the case of ataxia related to the mutation of the SYNE1 gene, wich was first described in 2007 in a Canadian population. OBJECTIVES: In order to adress different objectives this clinical protocol is divided into sub-studies as follows: Study 1– to asses clinically and genetically diagnosed patients with ataxia related to SYNE1 in the Brazilian population.Study 2– to perform a neuropsychological and psychiatric analysis in these patients. Study 3– to perform multimodal neuroimaging analyses and investigate cerebelar and potential extra-cerebellar changes in SYNE1 ataxia. METHODOLOGY: Patients aged 10 to 40 years with cerebellar ataxia and retained reflexes were selected. The clinical protocol consisted of: clinical evaluation, ataxia scales (ICARS e SARA), molecular test, neuropsychological and specific psychiatric analyses and multimodal neuroimaging protocol. Specific statistical analysis is described in each study separately. RESULTS: Study 1: it was found a frequency of 10.25% of the disease in this sample of patients and the clinical phenotype varied from the classical cerebellar form to the complex forms, wich has association with motor neuron disease. Study 2 - the following domains of cognition were altered: executive function, attention and processing speed. In psychiatric analyses, a mild degree of anxiety and difficulty in the abstraction of thought was observed. Study 3 – it was found a cerebellar involvement (cortical atrophy and alteration of the white matter), reduction of cortical thickness in the primary motor area and pre-motor area and degeneration of the cortico-spinal tract in the motor cortex, internal capsule and cerebral peduncle, similar findings to those found in motor neuron disease. CONCLUSION: This study was the first to demonstrate the frequency of cerebellar ataxia related to the mutation of the SYNE1 gene in the Brazilian population. The phenotypic variability was confirmed, as was described in other international studies. Some cognitive domains were involved, wich corroborates the role of the cerebellum in cognition. The neuroimaging findings were consistent with the clinical heterogeneity described.
INTRODUÇÃO: As ataxias cerebelares constituem um grupo de doenças que podem afetar indivíduos de todas as idades e são caracterizadas por degeneração do cerebelo e das vias cerebelares e exibem heterogenicidade tanto clínica quanto genética. As formas genéticas de ataxias mais conhecidas são as causadas por expansão anormal de trinucleotídeos, cujos testes genéticos já são amplamente utilizados e difundidos. Com o avanço das técnicas diagnósticas, muitos genes puderam ser identificados como causadores das ataxias previamente indeterminadas, como é o caso da ataxia relacionada à mutação do gene SYNE1 descrita pela primeira vez em 2007 em um população canadense. OBJETIVOS: Esta tese foi subdividida em três estudos, cujos objetivos foram: Estudo 1 – avaliar clínica e geneticamente pacientes diagnosticados com ataxia relacionada ao SYNE1 na população brasileira, Estudo 2 – realizar uma análise neuropsicológica e psiquiátrica nesses pacientes e Estudo 3 – fazer uma análise multimodal de neuroimagem, avaliando o envolvimento cerebelar e extracerebelar. METODOLOGIA: Para realização dos três estudos, foram avaliados pacientes com ataxia cerebelar sem diagnóstico definido, cujos sintomas iniciaram antes dos 40 anos de idade, possuíam reflexos osteotendíneos preservados e cujas principais causas de ataxias cerebelares conhecidas foram excluídas Os procedimentos realizados foram: avaliação clínica com escalas de gravidade das ataxias (ICARS e SARA), teste molecular, bateria de avaliação neuropsicológica e psiquiátrica específica e uma avaliação multimodal de neuroimagem. Análise estatística específica é descrita em cada estudo separadamente. RESULTADOS: Estudo 1 – encontrou-se uma frequência de 10,25% da doença na amostra estudada, e o fenotípico clínico variou desde a forma cerebelar clássica até a forma que possui associação com doença do neurônio motor. Estudo 2 – os pacientes apresentaram alteração nos seguintes domínios da cognição: atenção, função executiva e velocidade do processamento. Do ponto de vista psiquiátrico, observou-se baixa frequência de sintomas comportamentais, com exceção dos sintomas de ansiedade. Estudo 3 – destacam-se envolvimento cerebelar (atrofia cortical e alteração da substância branca), redução da espessura cortical na área motora primária e área prémotora e degeneração do trato córtico-espinhal no córtex motor, cápsula interna e pedúnculo cerebral, achados semelhantes ao encontrados na doença do neurônio motor. CONCLUSÕES: Este estudo é o primeiro a demonstrar a frequência da ataxia cerebelar relacionada à mutação do gene SYNE1 numa amostra da população brasileira e confirmou a variabilidade fenotípica observada em outros estudos internacionais, além do envolvimento de alguns domínios cognitivos, corroborando a hipótese do papel do cerebelo na cognição. Demonstrou que os achados de neuroimagem são consistentes com a heterogenicidade clínica descrita.
INTRODUÇÃO: As ataxias cerebelares constituem um grupo de doenças que podem afetar indivíduos de todas as idades e são caracterizadas por degeneração do cerebelo e das vias cerebelares e exibem heterogenicidade tanto clínica quanto genética. As formas genéticas de ataxias mais conhecidas são as causadas por expansão anormal de trinucleotídeos, cujos testes genéticos já são amplamente utilizados e difundidos. Com o avanço das técnicas diagnósticas, muitos genes puderam ser identificados como causadores das ataxias previamente indeterminadas, como é o caso da ataxia relacionada à mutação do gene SYNE1 descrita pela primeira vez em 2007 em um população canadense. OBJETIVOS: Esta tese foi subdividida em três estudos, cujos objetivos foram: Estudo 1 – avaliar clínica e geneticamente pacientes diagnosticados com ataxia relacionada ao SYNE1 na população brasileira, Estudo 2 – realizar uma análise neuropsicológica e psiquiátrica nesses pacientes e Estudo 3 – fazer uma análise multimodal de neuroimagem, avaliando o envolvimento cerebelar e extracerebelar. METODOLOGIA: Para realização dos três estudos, foram avaliados pacientes com ataxia cerebelar sem diagnóstico definido, cujos sintomas iniciaram antes dos 40 anos de idade, possuíam reflexos osteotendíneos preservados e cujas principais causas de ataxias cerebelares conhecidas foram excluídas Os procedimentos realizados foram: avaliação clínica com escalas de gravidade das ataxias (ICARS e SARA), teste molecular, bateria de avaliação neuropsicológica e psiquiátrica específica e uma avaliação multimodal de neuroimagem. Análise estatística específica é descrita em cada estudo separadamente. RESULTADOS: Estudo 1 – encontrou-se uma frequência de 10,25% da doença na amostra estudada, e o fenotípico clínico variou desde a forma cerebelar clássica até a forma que possui associação com doença do neurônio motor. Estudo 2 – os pacientes apresentaram alteração nos seguintes domínios da cognição: atenção, função executiva e velocidade do processamento. Do ponto de vista psiquiátrico, observou-se baixa frequência de sintomas comportamentais, com exceção dos sintomas de ansiedade. Estudo 3 – destacam-se envolvimento cerebelar (atrofia cortical e alteração da substância branca), redução da espessura cortical na área motora primária e área prémotora e degeneração do trato córtico-espinhal no córtex motor, cápsula interna e pedúnculo cerebral, achados semelhantes ao encontrados na doença do neurônio motor. CONCLUSÕES: Este estudo é o primeiro a demonstrar a frequência da ataxia cerebelar relacionada à mutação do gene SYNE1 numa amostra da população brasileira e confirmou a variabilidade fenotípica observada em outros estudos internacionais, além do envolvimento de alguns domínios cognitivos, corroborando a hipótese do papel do cerebelo na cognição. Demonstrou que os achados de neuroimagem são consistentes com a heterogenicidade clínica descrita.
Descrição
Citação
GAMA, Maria Thereza Drumond. Aspectos clínicos e genéticos, avaliação cognitiva e neuroimagem em pacientes com ataxia autossômica recessiva relacionada ao gene SYNE1. 2019. 106f. Tese ( Doutorado em Neurologia e Neurociências) – Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo. São Paulo, 2019.