Investigação da participação de pequenos grupos neurais seletivamente ativados do hipocampo dorsal na reinstalação da autoadministração de etanol induzido pelo contexto
Data
2019-05-30
Autores
Jesus, Jaqueline Moreira Felipe de 
Orientadores
Cruz, Fabio Cardoso
Tipo
Dissertação de mestrado
Título da Revista
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Título de Volume
Resumo
Drug relapse is the major problem in drug addiction. Environmental contexts previously associated with drug use cause relapse to drug use in humans and reinstatement of drug seeking in animal models. Here, we evaluated the role of dorsal hippocampus in context-induced reinstatement of alcohol seeking in rats. To assess a causal role for this brain region, we trained male rats to self-administrate alcohol in context A and extinguished their lever-pressing in Context B. On the test day, animals were re-exposed to the alcohol context A or the extinction context B for 30 min. Context-induced reinstatement was associated with increased expression of the immediate early genes fos in CA1, CA3 and Dentate Gyrus hippocampus subregion. Cobalt Chloride injection into CA1 region attenuated context-induced reinstatement of ethanol seeking, without affecting the locomotor activity. Further, Daun02 injection into CA1 region attenuated context-induced alcohol seeking. Our data suggest that context-induced reinstatement of alcohol seeking is mediated by activation of context-selected dorsal hippocampus neuronal ensembles.
A dependência de etanol promove graves problemas tanto para o usuário como para a sociedade. Nos países em desenvolvimento, o consumo de etanol é considerado o maior fator de risco de morbidade e mortalidade. Uma das teorias sobre a dependência de substâncias de abuso propõe que esse transtorno envolve comportamentos de aprendizado associativo, no qual, com o uso repetido de uma substância de abuso o indivíduo aprende a associar o efeito da droga aos estímulos ou dicas ambientais onde a substância é consumida. No decorrer do uso, a simples exposição a essas dicas ambientais pode desencadear a fissura e fazer com que o indivíduo recaía ao uso de drogas. A recaída induzida pelo contexto pode ser estudada através do modelo animal conhecido como renovação contextual ABA. O objetivo geral deste estudo foi avaliar a participação das sub-regiões hipocampais e de pequenos grupos neurais seletivamente ativado no hipocampo dosal na reinstalação da autoadministração de etanol induzida pelo contexto em ratos. Para tanto, ratos foram treinados a autoadministrarem etanol, em um contexto específico (Contexto A). Em seguida, as respostas nas barras ativas foram extintas (respostas não reforçadas) em um contexto diferente (Contexto B). Por fim, a capacidade do contexto em induzir a reinstalação da busca por etanol, foi avaliada expondo os animais aos contextos A ou B nas mesmas condições de extinção (sem a droga estar presente). Utilizando esse protocolo, avaliamos a participação do hipocampo dorsal na reinstalação da busca de etanol através da análise imunohistoquímica da proteína Fos (marcador de ativação neural) e da inativação dessa região com cloreto de cobalto. Em seguida avaliamos a participação dos neuronal ensembles dessa região na reinstalação da busca de etanol, através da técnica de inativação farmacogenética conhecida como Daun02 LacZ. Nossos resultados demonstraram: a) o contexto foi capaz de induzir a reinstalação da autoadministração de etanol em ratos; b) a reinstalação foi correlacionada com aumento do número de células positivas para Fos nas sub-regiões hipocampais CA1, CA3 e Giro Denteado; c) a inibição farmacológica reversível do hipocampo dorsal, atenuou a reinstalação da autoadministração de etanol induzida pelo ambiente, sem promover prejuízo na atividade locomotora dos animais; d) a inativação de neuronal ensembles do hipocampo dorsal, também atenuou a reinstalação da busca de etanol, induzida pelo contexto. Assim, nosso estudo demonstrou histologicamente e funcionalmente a participação do hipocampo dorsal na reinstalação da autoadministração de etanol induzida pelo contexto e a participação de neuronal ensembles dessa região nesse comportamento.
A dependência de etanol promove graves problemas tanto para o usuário como para a sociedade. Nos países em desenvolvimento, o consumo de etanol é considerado o maior fator de risco de morbidade e mortalidade. Uma das teorias sobre a dependência de substâncias de abuso propõe que esse transtorno envolve comportamentos de aprendizado associativo, no qual, com o uso repetido de uma substância de abuso o indivíduo aprende a associar o efeito da droga aos estímulos ou dicas ambientais onde a substância é consumida. No decorrer do uso, a simples exposição a essas dicas ambientais pode desencadear a fissura e fazer com que o indivíduo recaía ao uso de drogas. A recaída induzida pelo contexto pode ser estudada através do modelo animal conhecido como renovação contextual ABA. O objetivo geral deste estudo foi avaliar a participação das sub-regiões hipocampais e de pequenos grupos neurais seletivamente ativado no hipocampo dosal na reinstalação da autoadministração de etanol induzida pelo contexto em ratos. Para tanto, ratos foram treinados a autoadministrarem etanol, em um contexto específico (Contexto A). Em seguida, as respostas nas barras ativas foram extintas (respostas não reforçadas) em um contexto diferente (Contexto B). Por fim, a capacidade do contexto em induzir a reinstalação da busca por etanol, foi avaliada expondo os animais aos contextos A ou B nas mesmas condições de extinção (sem a droga estar presente). Utilizando esse protocolo, avaliamos a participação do hipocampo dorsal na reinstalação da busca de etanol através da análise imunohistoquímica da proteína Fos (marcador de ativação neural) e da inativação dessa região com cloreto de cobalto. Em seguida avaliamos a participação dos neuronal ensembles dessa região na reinstalação da busca de etanol, através da técnica de inativação farmacogenética conhecida como Daun02 LacZ. Nossos resultados demonstraram: a) o contexto foi capaz de induzir a reinstalação da autoadministração de etanol em ratos; b) a reinstalação foi correlacionada com aumento do número de células positivas para Fos nas sub-regiões hipocampais CA1, CA3 e Giro Denteado; c) a inibição farmacológica reversível do hipocampo dorsal, atenuou a reinstalação da autoadministração de etanol induzida pelo ambiente, sem promover prejuízo na atividade locomotora dos animais; d) a inativação de neuronal ensembles do hipocampo dorsal, também atenuou a reinstalação da busca de etanol, induzida pelo contexto. Assim, nosso estudo demonstrou histologicamente e funcionalmente a participação do hipocampo dorsal na reinstalação da autoadministração de etanol induzida pelo contexto e a participação de neuronal ensembles dessa região nesse comportamento.
Descrição
Citação
JESUS, Jaqueline Moreira Felipe de. Investigação da participação de pequenos grupos neurais seletivamente ativados do hipocampo dorsal na reinstalação da autoadministração de etanol induzido pelo contexto. 2018. 116 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, 2018.