Esclerose Lateral Amiotrófica e as diversidades das distribuições das variantes (SNPs, indel) das enzimas de cadeia respiratória relacionadas à neuroproteção/neurodegeneração nas populações dos haplogrupos mitocondriais: uma análise de 1000 GENOME PROJECT
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Data
2019-09-26
Autores
Mehrpour, Sheida [UNIFESP]
Orientadores
Oliveira, Acary Souza Bulle [UNIFESP]
Tipo
Dissertação de mestrado
Título da Revista
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Título de Volume
Resumo
Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) is a disease characterized by the degeneration of motor neurons in the brain and spinal cord, causing progressive, irreversible and incapacitating motor paralysis. Regarding the etiology of ALS, several factors have been included: acquired nuclear enzyme abnormalities, glutamate toxicity, oxidative stress, defective axonal transport, neurofilament abnormalities, genetic factors, viral infections, and mitochondrial dysfunction. There is strong evidence that mitochondria are one of the main targets of impairment in motor neurons, with changes in the electron transport complexes of the mitochondrial chain, affecting the final production of ATP. The impaired function of mitochondrial respiratory complexes has been linked to the quantitative and / or qualitative defects of these components. Previous studies have shown that some of the mitochondrial respiratory chain enzymes, including Riboflavin kinase (RFK), flavin adenine dinucleotide synthetase (FAD), Succinate dehydrogenase B subunit (SDHB), and Cytochrome C1 (CYC1) are associated with several mechanisms of neuroprotection and dysfunctions of these enzymes are related to neurodegeneration. In addition, there is evidence that these enzymes having quanitative defects are compromised in ALS patients. Considering that several studies have demonstrated an intimate relationship between mitochondria and ALS, we have proposed to rigorously analyze the information collected at the ENSEMBLE GENOME BROWSER 91 website (updated site of 1000 GENOME PROJECT, updated in December 2017), with variant description of the genes of these enzymes including RFK, FAD, SDHB, and CYC1, of the 2.540 individuals from 26 different populations of the five places of the world belong to the different mitochondrial haplogroups, identifying the distributions of the variants of these enzymes in the different populations of the mitochondria haplogroups. The study is based on the Hardy-Weinberg equilibrium calculation. Deviation of the Hardy-Weinberg equilibrium in the control group may reflect an expectation about the development of a disease or a clinical disorder or susceptibility to a disease. We were able to identify the diversity of the distributions of the mitochondrial respiratory chain enzymes variants including RFK, FAD, SDHB, and CYC1 in mitochondrial haplogroup populations by deviation of the equilibrium of certain variants of these enzymes, confirming the susceptibility of different haplogroup populations about ALS disease and through this information we can apply prognostic, diagnostic and therapeutic antioxidant strategies for ALS patients. This finding reflects how we conduct clinical trials in the individualized therapeutic determination of each ALS patient depending on the patient haologroup and the compromised enzyme.
A Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) é uma doença caracterizada pela degeneração dos neurônios motores no cérebro e medula espinhal, ocasionando uma paralisia motora progressiva, irreversível e incapacitante. Quanto à etiologia da ELA têm sido incluídos vários fatores, tais como: anormalidades adquiridas das enzimas nucleares, toxicidade por glutamato, estrese oxidativo, transporte axonal defeituoso, anormalidades nos neurofilamentos, fatores genéticos, infecções virais, e disfunção mitocondrial. Há evidências robustas que a mitocôndria é um dos alvos principais de comprometimento nos neurônios motores, com alterações nos complexos de transporte de elétron da cadeia mitocondrial, afetando a produção final de ATP. A função prejudicada dos complexos respiratórios mitocondriais tem sido ligada aos defeitos quantitativos e/ou qualitativos destes componentes. Estudos prévios mostraram que algumas das enzimas de cadeia de respiratório da mitocôndria, incluindo enzima de Riboflavina quinase (RFK), flavina adenina dinucleotideo sintetase (FAD), subunidade B de Succinato desidrogenas (SDHB), e Citocromo C1 (CYC1), são associadas aos vários mecanismos de neuroproteção e a disfunções destas enzimas são relacionadas a neurodegeneração. Além disso, há evidencia de que estas enzimas tendo defeitos quanitativos são comprometidas nos pacientes da ELA. Considerando-se que vários estudos têm demonstrado uma relação íntima entre mitocôndria e ELA, propusemo-nos a analisar sob forma rigorosa as informações colhidas no Site ENSEMBLE GENOME BROWSER 91 (site atualizado de 1000 GENOME PROJECT, atualizado em dezembro de 2017), com descrição das variantes dos genes destas enzimas incluindo RFK, FAD, SDHB, e CYC1, dos 2 504 indivíduos de 26 populações diferentes dos cinco lugares do mundo pertence aos haplogrupos mitocôndrias diferentes, identificando as distribuições das variantes destas enzimas nas populações diferentes dos haplogrupos mitochondrias. O estudo é baseado no cálculo de equilíbrio de Hardy- Weinberg. Desvio do equilíbrio de Hardy-Weinberg em grupo de controle pode refletir uma expectativa sobre desenvolvimento de uma doença ou um distúrbio clínico ou susceptibilidade a uma doença. Conseguimos identificar as diversidades das distribuições das variantes das enzimas de cadeia respiratória da mitocôndria incluindo RFK, FAD, SDHB, CYC1 nas populações dos haplogrupos mitocondriais através de desvio do equilíbrio de determinadas variantes destas enzimas, confirmando susceptibilidade das populações dos haplogrupos diferentes à doença de ELA e através destas informações podemos aplicar estratégias prognosticas, diagnósticas e terapêuticas antioxidantes para pacientes de ELA. Esse achado reflete na maneira de realizarmos ensaios clínicos na determinação terapêutica individualizada a cada paciente da ELA dependendo do haplogrupo de paciente e a enzima comprometida.
A Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) é uma doença caracterizada pela degeneração dos neurônios motores no cérebro e medula espinhal, ocasionando uma paralisia motora progressiva, irreversível e incapacitante. Quanto à etiologia da ELA têm sido incluídos vários fatores, tais como: anormalidades adquiridas das enzimas nucleares, toxicidade por glutamato, estrese oxidativo, transporte axonal defeituoso, anormalidades nos neurofilamentos, fatores genéticos, infecções virais, e disfunção mitocondrial. Há evidências robustas que a mitocôndria é um dos alvos principais de comprometimento nos neurônios motores, com alterações nos complexos de transporte de elétron da cadeia mitocondrial, afetando a produção final de ATP. A função prejudicada dos complexos respiratórios mitocondriais tem sido ligada aos defeitos quantitativos e/ou qualitativos destes componentes. Estudos prévios mostraram que algumas das enzimas de cadeia de respiratório da mitocôndria, incluindo enzima de Riboflavina quinase (RFK), flavina adenina dinucleotideo sintetase (FAD), subunidade B de Succinato desidrogenas (SDHB), e Citocromo C1 (CYC1), são associadas aos vários mecanismos de neuroproteção e a disfunções destas enzimas são relacionadas a neurodegeneração. Além disso, há evidencia de que estas enzimas tendo defeitos quanitativos são comprometidas nos pacientes da ELA. Considerando-se que vários estudos têm demonstrado uma relação íntima entre mitocôndria e ELA, propusemo-nos a analisar sob forma rigorosa as informações colhidas no Site ENSEMBLE GENOME BROWSER 91 (site atualizado de 1000 GENOME PROJECT, atualizado em dezembro de 2017), com descrição das variantes dos genes destas enzimas incluindo RFK, FAD, SDHB, e CYC1, dos 2 504 indivíduos de 26 populações diferentes dos cinco lugares do mundo pertence aos haplogrupos mitocôndrias diferentes, identificando as distribuições das variantes destas enzimas nas populações diferentes dos haplogrupos mitochondrias. O estudo é baseado no cálculo de equilíbrio de Hardy- Weinberg. Desvio do equilíbrio de Hardy-Weinberg em grupo de controle pode refletir uma expectativa sobre desenvolvimento de uma doença ou um distúrbio clínico ou susceptibilidade a uma doença. Conseguimos identificar as diversidades das distribuições das variantes das enzimas de cadeia respiratória da mitocôndria incluindo RFK, FAD, SDHB, CYC1 nas populações dos haplogrupos mitocondriais através de desvio do equilíbrio de determinadas variantes destas enzimas, confirmando susceptibilidade das populações dos haplogrupos diferentes à doença de ELA e através destas informações podemos aplicar estratégias prognosticas, diagnósticas e terapêuticas antioxidantes para pacientes de ELA. Esse achado reflete na maneira de realizarmos ensaios clínicos na determinação terapêutica individualizada a cada paciente da ELA dependendo do haplogrupo de paciente e a enzima comprometida.
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Citação
SHEIDA, Mehrpour. Esclerose Lateral Amiotrófica e a diversidades das distribuições dasvariantes (SNPs, indel) das enzimas de cadeia respiratória relacionadas à neuroproteção/neurodegeneração nas populações dos haplogrupos mitocondriais: uma análise de 1000 GENOME PROJECT. 2019. 76f. Dissertação (Mestrado em Neurologia e Neurociência) – Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo. São Paulo, 2019.