Avaliação clínica, genética, radiológica e da arquitetura retiniana em pacientes com ataxia relacionada ao gene SACS
Data
2019-04-25
Autores
Rezende Filho, Flavio Moura 
Orientadores
Barsottini, Orlando Graziani Povoas
Tipo
Tese de doutorado
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Resumo
BACKGROUND: Cerebellar ataxia is characterized by loss of balance and coordination, and is found in several neurological conditions. This group of disorders is very diverse in clinical presentations and etiopathogenesis, and includes neurovascular, inflammatory, infectious, neurodegenerative and hereditary diseases. Genetic defects are an important cause of ataxia. The progress in molecular diagnosis techniques has allowed the identification of causative genes and characterization of new forms of ataxia, including the autosomal recessive spastic ataxia of CharlevoixSaguenay (ARSACS), described in 1978 in French-Canadian families. The causative gene of this disorder, SACS, was identified in 2000 and this allowed molecular confirmation in several regions of the world. Thickening in the retinal nerve fiber layer (RNFL) in optical coherence tomography (OCT) is a hallmark of ARSACS, which distinguishes it from other ataxias. Many aspects of the pathogenesis of ARSACS are not clear and large series of Brazilian patients have not been published. OBJECTIVES: This thesis is divided in two studies, with the following objectives: Study 1 - To evaluate the clinical, genetic, neuroimaging and ophthalmological profile of Brazilian patients with ARSACS. Study 2 - To analyze qualitatively the retinal architecture of 28 ARSACS cases. METHODS: In the Study 1, we included 13 consecutive cases of spastic ataxia harboring two SACS variants and performed detailed neurological assessment, neuroimage study and ophthalmological evaluation, and applied scales to quantify ataxia severity. Brazilian patients phenotype was compared to the largest series published. The Study 2 investigated the retinal architecture of 28 ARSACS cases using fundoscopy and perifoveal spectral domain OCT scans. RESULTS: Study 1 - The phenotype of Brazilian patients with ARSACS is characterized in most cases by spastic ataxia with onset in the first decade of life. Abnormalities in neuroimaging and retinal architecture occurred in the majority. Study 2 - Patients with ARSACS presented specific findings in qualitative analysis of retinal architecture. We identified peripapillary striations, a papillomacular fold, the saw-tooth sign and foveal hypoplasia in OCT. CONCLUSIONS: Study 1 is the first to evaluate systematically the phenotype of ARSACS in a large Brazilian cohort and confirmed the importance of neuroimaging and OCT in the work-up of recessive ataxias. Study 2 revealed specific signs of ARSACS in qualitative analysis of retinal architecture and demonstrated ARSACS causes foveal hypoplasia, suggesting a neurodevelopmental component in its pathogenesis.
INTRODUÇÃO: A ataxia cerebelar é caracterizada por perda de equilíbrio e coordenação e ocorre em várias condições neurológicas, incluindo doenças neurovasculares, inflamatórias, infecciosas, neurodegenerativas e hereditárias. Os defeitos genéticos são uma importante causa de ataxia. O progresso das técnicas de diagnóstico molecular permitiu a identificação de genes causadores e a caracterização de novas formas de ataxia, incluindo a ataxia espástica autossômica recessiva de Charlevoix-Saguenay (ARSACS), descrita em 1978 em famílias franco-canadenses. A identificação do gene causador, SACS, em 2000 possibilitou a confirmação molecular da doença em vários locais do mundo. O espessamento da camada de fibras nervosas da retina (RNFL) na tomografia de coerência óptica (OCT) é uma característica específica da ARSACS. A patogênese dessa condição não é totalmente conhecida e não há grandes séries de pacientes brasileiros publicadas. OBJETIVOS: Esta tese divide-se em dois estudos, com os seguintes objetivos: Estudo 1 - Avaliar o fenótipo clínico, genótipo, neuroimagem e achados oftalmológicos de pacientes brasileiros com ARSACS. Estudo 2 - Analisar qualitativamente a arquitetura retiniana de 28 casos de ARSACS. MÉTODOS: Treze casos consecutivos de ataxia espástica com duas variantes do SACS foram incluídos no Estudo 1 e submetidos a estudo de neuroimagem, avaliação oftalmológica e neurológica, com aplicação da escala SARA de gravidade da ataxia. O fenótipo brasileiro foi comparado com as maiores séries publicadas. O Estudo 2 investigou a arquitetura retiniana de 28 casos de ARSACS utilizando fundoscopia e OCT. RESULTADOS: Estudo 1 - O fenótipo de pacientes brasileiros com ARSACS caracterizou-se por ataxia espástica com início na primeira década de vida. Anormalidades na neuroimagem e na arquitetura da retina ocorreram na maioria. Estudo 2 - Pacientes com ARSACS apresentaram achados específicos na análise qualitativa da arquitetura retiniana. Foram identificadas estriações peripapilares e prega papilomacular na fundoscopia, e aparência em dente de serra da retina interna e hipoplasia foveal na OCT. CONCLUSÕES: O Estudo 1 é o primeiro a avaliar sistematicamente o fenótipo do ARSACS em uma grande coorte brasileira e confirmou a importância da neuroimagem e da OCT na investigação de ataxias recessivas. O estudo 2 revelou sinais específicos de ARSACS na análise qualitativa da arquitetura retiniana e demonstrou que ARSACS causa hipoplasia foveal, sugerindo uma anormalidade do neurodesenvolvimento em sua patogênese.
INTRODUÇÃO: A ataxia cerebelar é caracterizada por perda de equilíbrio e coordenação e ocorre em várias condições neurológicas, incluindo doenças neurovasculares, inflamatórias, infecciosas, neurodegenerativas e hereditárias. Os defeitos genéticos são uma importante causa de ataxia. O progresso das técnicas de diagnóstico molecular permitiu a identificação de genes causadores e a caracterização de novas formas de ataxia, incluindo a ataxia espástica autossômica recessiva de Charlevoix-Saguenay (ARSACS), descrita em 1978 em famílias franco-canadenses. A identificação do gene causador, SACS, em 2000 possibilitou a confirmação molecular da doença em vários locais do mundo. O espessamento da camada de fibras nervosas da retina (RNFL) na tomografia de coerência óptica (OCT) é uma característica específica da ARSACS. A patogênese dessa condição não é totalmente conhecida e não há grandes séries de pacientes brasileiros publicadas. OBJETIVOS: Esta tese divide-se em dois estudos, com os seguintes objetivos: Estudo 1 - Avaliar o fenótipo clínico, genótipo, neuroimagem e achados oftalmológicos de pacientes brasileiros com ARSACS. Estudo 2 - Analisar qualitativamente a arquitetura retiniana de 28 casos de ARSACS. MÉTODOS: Treze casos consecutivos de ataxia espástica com duas variantes do SACS foram incluídos no Estudo 1 e submetidos a estudo de neuroimagem, avaliação oftalmológica e neurológica, com aplicação da escala SARA de gravidade da ataxia. O fenótipo brasileiro foi comparado com as maiores séries publicadas. O Estudo 2 investigou a arquitetura retiniana de 28 casos de ARSACS utilizando fundoscopia e OCT. RESULTADOS: Estudo 1 - O fenótipo de pacientes brasileiros com ARSACS caracterizou-se por ataxia espástica com início na primeira década de vida. Anormalidades na neuroimagem e na arquitetura da retina ocorreram na maioria. Estudo 2 - Pacientes com ARSACS apresentaram achados específicos na análise qualitativa da arquitetura retiniana. Foram identificadas estriações peripapilares e prega papilomacular na fundoscopia, e aparência em dente de serra da retina interna e hipoplasia foveal na OCT. CONCLUSÕES: O Estudo 1 é o primeiro a avaliar sistematicamente o fenótipo do ARSACS em uma grande coorte brasileira e confirmou a importância da neuroimagem e da OCT na investigação de ataxias recessivas. O estudo 2 revelou sinais específicos de ARSACS na análise qualitativa da arquitetura retiniana e demonstrou que ARSACS causa hipoplasia foveal, sugerindo uma anormalidade do neurodesenvolvimento em sua patogênese.
Descrição
Citação
REZENDE FILHO, Flávio Moura. Avaliação clínica, genética, radiológica e da arquitetura retiniana em pacientes com ataxia relacionada ao gene SACS. 2019. 151f. Tese (Doutorado em Neurologia e Neurociências) – Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo. São Paulo, 2019.