Novas aril-metil-piperazinas da série LINS01 como ligantes de receptores de histamina H3R/H4R
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Data
2019-05-31
Autores
Nascimento, Lillian Ferreira Dos Santos [UNIFESP]
Orientadores
Fernandes, Joao Paulo Dos Santos [UNIFESP]
Tipo
Dissertação de mestrado
Título da Revista
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Resumo
Histamine is an important biogenic amine distributed widely in all tissues. It plays an important role in the physiology and homeostasis of the organism, as well as in allergic and inflammatory processes. Its effects are observed through interaction with four histaminergic receptors G protein-coupled histaminergic receptors called H1, H2, H3 and H4, and the cell signaling that activates each receptor is distinct. The four histaminergic receptors are important targets for the treatment of various diseases. The first two receptors identified were already intensively researched and already have definite application in therapy. The H3 receptor has been characterized as auto and hetero-receptor and is found mostly in the central nervous system (CNS). It has thus become a promising target for the treatment of CNS disorders. Because it has been characterized later, the H4 receptor, present mainly in cells of hematopoietic origin, has been studied by several research groups as a target for the treatment of immunological and inflammatory diseases. Due to the homology between the H3 and H4 receptors many ligands may have affinity for both receptors. Thus, molecules with antagonistic or inverse agonist activity towards the H3 and/or H4 receptors demonstrate relevance in the treatment of several diseases involving alone or in combination these receptors. Therefore, the purpose of this work was to synthesize molecules based on the LINS 01 series with the highest yield and purity possible, to evaluate the affinity of these receptors for H3 and / or H4 receptors and to verify their activity as antagonist or agonist. Synthesis of the ligands involved steps such as allylation, Claisen rearrangement and reductive amination, resulting in intermediates which had crude yields of ~ 1 to 93%. The compounds designed in this work were not obtained due to the failure of chemical steps (low yield and / or no yield of the desired product) and purification. Thus, some intermediates obtained were tested through the binding test, but showed very low affinity in both receptors and thus it was not possible to evaluate their activities as antagonists or agonists in H3 and H4 receptors.
A histamina é uma importante amina biogênica distribuída amplamente em todos os tecidos. Desempenha papel importante na fisiologia e homeostase do organismo, assim como nos processos alérgicos e inflamatórios. Seus efeitos são observados através da interação com quatro receptores histaminérgicos acoplados a proteína G denominados como H1, H2, H3 e H4, sendo que a sinalização celular que prossegue a ativação de cada receptor, são distintas. Os quatro receptores histaminérgicos são alvos importantes para tratamento de diversas doenças. Os dois primeiros receptores identificados já foram intensamente pesquisados e já possuem aplicação definida na terapêutica. O receptor H3 foi caracterizado como auto e heterorreceptor e é encontrado majoritariamente no sistema nervoso central (SNC). Tornou-se assim um alvo promissor para tratamento de distúrbios do SNC. Por ter sido caracterizado mais tardiamente, receptor H4, presente principalmente nas células de origem hematopoiéticas, vem sendo estudado por diversos grupos de pesquisas como alvo para tratamento de doenças imunológicas e inflamatórias. Devido a homologia entre os receptores H3 e H4 muitos ligantes podem ter afinidade por ambos receptores. Assim, moléculas com atividade antagonista ou agonista inverso para os receptores H3 e/ou H4 demonstram relevância no tratamento de diversas doenças que envolvam isolada ou combinadamente estes receptores. Diante disto, a proposta deste trabalho foi sintetizar moléculas baseadas na série LINS 01 com o maior rendimento e pureza possível, avaliar a afinidade destas pelos receptores H3 e/ou H4 e verificar sua atividade como antagonista ou agonista. A síntese dos ligantes envolveram etapas como alilação, rearranjo de Claisen e aminação redutiva, resultando em intermediários que apresentaram rendimento bruto de 25 a 93%. Os compostos planejados neste trabalho não foram obtidos devido ao insucesso de etapas químicas (baixo rendimento e/ou a não obtenção do produto desejado) e de purificação. Assim, alguns intermediários obtidos foram testados através do teste de binding, porém apresentaram afinidade muito baixa em ambos receptores e assim não foi possível avaliar suas atividades como antagonistas ou agonistas nos receptores H3 e H4.
A histamina é uma importante amina biogênica distribuída amplamente em todos os tecidos. Desempenha papel importante na fisiologia e homeostase do organismo, assim como nos processos alérgicos e inflamatórios. Seus efeitos são observados através da interação com quatro receptores histaminérgicos acoplados a proteína G denominados como H1, H2, H3 e H4, sendo que a sinalização celular que prossegue a ativação de cada receptor, são distintas. Os quatro receptores histaminérgicos são alvos importantes para tratamento de diversas doenças. Os dois primeiros receptores identificados já foram intensamente pesquisados e já possuem aplicação definida na terapêutica. O receptor H3 foi caracterizado como auto e heterorreceptor e é encontrado majoritariamente no sistema nervoso central (SNC). Tornou-se assim um alvo promissor para tratamento de distúrbios do SNC. Por ter sido caracterizado mais tardiamente, receptor H4, presente principalmente nas células de origem hematopoiéticas, vem sendo estudado por diversos grupos de pesquisas como alvo para tratamento de doenças imunológicas e inflamatórias. Devido a homologia entre os receptores H3 e H4 muitos ligantes podem ter afinidade por ambos receptores. Assim, moléculas com atividade antagonista ou agonista inverso para os receptores H3 e/ou H4 demonstram relevância no tratamento de diversas doenças que envolvam isolada ou combinadamente estes receptores. Diante disto, a proposta deste trabalho foi sintetizar moléculas baseadas na série LINS 01 com o maior rendimento e pureza possível, avaliar a afinidade destas pelos receptores H3 e/ou H4 e verificar sua atividade como antagonista ou agonista. A síntese dos ligantes envolveram etapas como alilação, rearranjo de Claisen e aminação redutiva, resultando em intermediários que apresentaram rendimento bruto de 25 a 93%. Os compostos planejados neste trabalho não foram obtidos devido ao insucesso de etapas químicas (baixo rendimento e/ou a não obtenção do produto desejado) e de purificação. Assim, alguns intermediários obtidos foram testados através do teste de binding, porém apresentaram afinidade muito baixa em ambos receptores e assim não foi possível avaliar suas atividades como antagonistas ou agonistas nos receptores H3 e H4.