Análises de metilação do DNA e de expressão gênica associados a sintomas psiquiátricos e a fatores ambientais em adolescentes
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Data
2019-04-15
Autores
Spindola, Leticia Maria Nery [UNIFESP]
Orientadores
Belangero, Sintia Iole Nogueira [UNIFESP]
Tipo
Tese de doutorado
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Resumo
Psychiatric disorders are complex phenotypes influenced by genetics and environmental factors and by the interaction between them. Studies suggest that early adverse life events can lead to changes in gene expression through epigenetic mechanisms (such as DNA methylation) that, in turn, alter stress reactivity, brain function, and at last the behavior. One way of measuring altered behavior is to assess the levels of psychopathology, i.e., the presence or frequency of psychiatric symptoms. The main aim of this doctoral thesis was to investigate the relationship among early adverse life events, changes in DNA methylation, changes in gene expression and the emergence of dimensional psychopathology in adolescents over a 3-year follow-up. For this purpose, we performed two studies investigating adolescents (n=24) who presented a significant increase in psychopathology after 3 years of follow-up and who had biological samples collected before and after this follow-up. In the study 1, we explored the relationship among psychopathology, DNA methylation and gene expression by an initial screening analysis to identify differentially methylated positions (DMPs) and differentially methylated regions (DMRs) associated with the emergence of psychopathology. We identified 663 DMPs and 90 DMRs associated with the emergence of psychopathology. We observed that 15 DMPs were mapped to genes that were differentially expressed in the blood. Of the DMRs, three genes were differentially expressed: ASCL2, HLA-E and RPS6KB1. In the study 2, we aimed to find a link between life adversities and the emergence of psychopathology, with the hypothesis that life adversities may dysregulate blood gene expression associated with psychopathology through DNA methylation. Life adversity variables were generated using a latent modelling approach with a bifactor structure, considering general and specifics life experiences. We found that adversity factors related to school or health/loss events were associated with changes in DNA methylation of EST1, FYTTD1 e FAM117B genes. These changes in DNA methylation, in turn, were associated with changes in the expression of these genes. Finally, the expression of these genes was associated with the xxiii emergence of psychopathology. Overall, the results of these two studies showed that the emergence of psychopathology in adolescents along a 3-year follow-up appeared concurrently with changes in the patterns of DNA methylation and gene expression patterns, and that these changes were related. Moreover, we have shown that life adversities that occurred over the 3 years evaluated may have influenced DNA methylation patterns, which in turn may have changed the expression patterns of the genes associated with the emergence of psychopathology. This study highlight the influence of gene expression and DNA methylation in the development of psychopathology in adolescents.
Transtornos psiquiátricos são fenótipos complexos causados pela influencia de fatores genéticos, fatores ambientais e pela interação entre eles. Estudos sugerem que eventos adversos na infância podem alterar a expressão gênica por meio de mecanismos epigenéticos (metilação do DNA por exemplo) que, por sua vez, pode alterar a reatividade ao estresse, função cerebral e, por fim, o comportamento, aumentando o risco de transtornos psiquiátricos. Uma forma de medir alterações do comportamento é avaliando os níveis de psicopatologia, ou seja, a presença e a frequência de sintomas psiquiátricos. O objetivo geral desta tese foi investigar ao longo de 3 anos de seguimento a relação entre eventos adversos de vida, alterações dos padrões de metilação do DNA, alterações dos padrões de expressão gênica e o aumento da psicopatologia em adolescentes. Para isso, realizamos dois estudos investigando adolescentes(n=24) que apresentaram um aumento significativo da psicopatologia após 3 anos de acompanhamento e que tiveram amostras biológicas coletas antes e após esse acompanhamento. No estudo 1, exploramos a relação entre psicopatologia, metilação do DNA e expressão gênica a partir de uma análise inicial de rastreio para identificar sítios e regiões diferencialmente metiladas associadas ao aumento de psicopatologia. Encontramos 663 sítios CpG e 90 regiões CpG diferencialmente metiladas associadas ao aumento de psicopatologia. Desses, 15 sítios e 3 regiões estão localizados em genes cuja expressão também foi associada ao aumento de psicopatologia. Essas três regiões estão mapeadas nos seguintes genes: ASCL2, HLA-E e RPS6KB1. No estudo 2, investigamos a relação à nível molecular entre eventos adversos de vida e aumento de psicopatologia, com a hipótese de que eventos adversos de vida influenciam mudanças nos padrões de metilação do DNA que, por sua vez, influenciam os níveis de expressão de genes associados ao aumento de psicopatologia. Encontramos que adversidades de vida relacionadas a eventos de saúde/luto e de contexto escolar foram associadas a mudanças dos padrões de metilação do DNA dos genes EST1, FYTTD1 e FAM117B. Essas mudanças de metilação, por sua vez, foram associadas a mudanças dos níveis de xxi expressões desses genes. Por fim, a expressão desses genes foi associada ao aumento de psicopatologia. De maneira geral, os resultados desses dois estudos mostraram que o aumento de psicopatologia em adolescentes ao longo de três anos ocorreu, concomitantemente, com alterações dos padrões de metilação do DNA e de expressão gênica, e que essas alterações estão relacionadas. Além disso, mostramos que adversidades de vida que aconteceram ao longo dos 3 anos avaliados podem ter influenciado os padrões de metilação que, por sua vez, podem ter mudado os padrões de expressão dos genes associados ao aumento de psicopatologia. Este trabalho reforça a influência de diferentes aspectos moleculares no desenvolvimento de psicopatologia em adolescentes.
Transtornos psiquiátricos são fenótipos complexos causados pela influencia de fatores genéticos, fatores ambientais e pela interação entre eles. Estudos sugerem que eventos adversos na infância podem alterar a expressão gênica por meio de mecanismos epigenéticos (metilação do DNA por exemplo) que, por sua vez, pode alterar a reatividade ao estresse, função cerebral e, por fim, o comportamento, aumentando o risco de transtornos psiquiátricos. Uma forma de medir alterações do comportamento é avaliando os níveis de psicopatologia, ou seja, a presença e a frequência de sintomas psiquiátricos. O objetivo geral desta tese foi investigar ao longo de 3 anos de seguimento a relação entre eventos adversos de vida, alterações dos padrões de metilação do DNA, alterações dos padrões de expressão gênica e o aumento da psicopatologia em adolescentes. Para isso, realizamos dois estudos investigando adolescentes(n=24) que apresentaram um aumento significativo da psicopatologia após 3 anos de acompanhamento e que tiveram amostras biológicas coletas antes e após esse acompanhamento. No estudo 1, exploramos a relação entre psicopatologia, metilação do DNA e expressão gênica a partir de uma análise inicial de rastreio para identificar sítios e regiões diferencialmente metiladas associadas ao aumento de psicopatologia. Encontramos 663 sítios CpG e 90 regiões CpG diferencialmente metiladas associadas ao aumento de psicopatologia. Desses, 15 sítios e 3 regiões estão localizados em genes cuja expressão também foi associada ao aumento de psicopatologia. Essas três regiões estão mapeadas nos seguintes genes: ASCL2, HLA-E e RPS6KB1. No estudo 2, investigamos a relação à nível molecular entre eventos adversos de vida e aumento de psicopatologia, com a hipótese de que eventos adversos de vida influenciam mudanças nos padrões de metilação do DNA que, por sua vez, influenciam os níveis de expressão de genes associados ao aumento de psicopatologia. Encontramos que adversidades de vida relacionadas a eventos de saúde/luto e de contexto escolar foram associadas a mudanças dos padrões de metilação do DNA dos genes EST1, FYTTD1 e FAM117B. Essas mudanças de metilação, por sua vez, foram associadas a mudanças dos níveis de xxi expressões desses genes. Por fim, a expressão desses genes foi associada ao aumento de psicopatologia. De maneira geral, os resultados desses dois estudos mostraram que o aumento de psicopatologia em adolescentes ao longo de três anos ocorreu, concomitantemente, com alterações dos padrões de metilação do DNA e de expressão gênica, e que essas alterações estão relacionadas. Além disso, mostramos que adversidades de vida que aconteceram ao longo dos 3 anos avaliados podem ter influenciado os padrões de metilação que, por sua vez, podem ter mudado os padrões de expressão dos genes associados ao aumento de psicopatologia. Este trabalho reforça a influência de diferentes aspectos moleculares no desenvolvimento de psicopatologia em adolescentes.
Descrição
Citação
SPÍNDOLA, L.M.N. Análises de metilação do DNA e de expressão gênica associados a psicopatologia e a fatores ambientais em adolescentes. 2019. 220f. Tese (Doutorado em Psiquiatria e Psicologia Médica) – Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo. São Paulo, 2019.