Concentração dos metabólitos da Azatioprina e sua relação com os aspectos terapêuticos da Doença Inflamatória Intestinal
Data
2019-06-13
Autores
Duarte, Joselmo Willamys 
Orientadores
Paiotti, Ana Paula Ribeiro
Tipo
Tese de doutorado
Título da Revista
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Título de Volume
Resumo
Azathioprine (AZA) is one of the most commonly used immunosuppressants in the treatment of Intestinal Inflammatory Disease (IBD); however, its use can have several undesirable effects. In this context, the quantification of its active metabolites can provide important information in an individualized and accurate manner, making the treatment safer and more effective. However, there are doubts regarding the ideal levels of metabolites that may be associated with clinical, endoscopic and laboratory findings to indicate the therapeutic response of AZA, when it is used concomitantly with other drugs in the treatment of IBD. AIM: identify the concentrations of AZA metabolites, according to the prescribed therapeutic regimen, in a group of patients with IBD, and correlate them with the clinical, endoscopic and laboratory response for the improvement of therapeutic management. METHODS: 79 volunteers participated in this study [Crohn Disease(CD)=41 (51.9%); Ulcerative Colitis(UC)=38 (48.1%)], in which were carried out: quantitative analysis of metabolites through High-Performance Liquid Chromatography-UV (HPLC-UV); molecular analysis through Polymerase Chain Reaction/Restriction Fragment Length Polymorphism (PCR/RFLP); kinetics of the enzymes Aspartate aminotransferase (ASP) and Alanine aminotransferase (ALT); hematological analyzes by electrical impedance and light scattering; turbidimetric analysis of Fecal Calprotectin (FC), as well as serum C-reactive protein (CRP); and analysis of clinical and endoscopic characteristics of volunteers. RESULTS: volunteers with IBD came from the outpatient clinic for inflammatory bowel disease of the Gastroenterology Discipline of UNIFESP/EPM, the Outpatient Clinic for Inflammatory Bowel Diseases of Hospital Heliópolis and the Gastroenterology Clinic of Santa Casa de São Paulo. The doses received by the volunteers are poor predictors of the organic concentrations of the metabolites (p=0,798 and p=0,298), a significant difference between the average concentration of 6-TGN and 6-MMPr metabolites of the groups studied was found (p=0.001; p=0.006, respectively). The following heterozygous profile for the polymorphic variants studied has been detected: TPMT*2 [3(3,8%)], TPMT*3A [2(2,5%)], TPMT*3B [6(7,6%)] e TPMT*3C [3(3,8%)], these were weak predictors for 6-TGN concentration (p=0,560) and 6-MMPr concentration (p=0,753). The hepatic and hematological markers were not affected by the metabolites concentration, and 6-TGN has shown to be a weak predictor of the clinical [DC(p=0,647); RCUI(p=0,761)], endoscopic [DC(p=0,679); RCUI(p=0,874)] and laboratory [CF(p=0,292); CRP (p=0,954)] of AZA response in IBD (OR=0,9; IC95%=0,9–1,0). CONCLUSIONS: we conclude that at doses administered, they do not correlate with the organic concentrations of the metabolites. We identified levels of 6-TGN and 6-MMPr concentrations in each group with significant differences and influenced by the prescribed therapeutic regimens. These concentrations were not interfered with by the detected gene polymorphisms and were shown to be safe in relation to hepatic and hematological adversity. In our study, intraerythrocyte levels of metabolite 6-TGN were not predictors and did not correlate significantly by evaluating the clinical, endoscopic or laboratory response of pharmacotherapy by AZA in IBD.
A azatioprina (AZA) é um dos imunossupressores mais utilizados no tratamento da Doença Inflamatória Intestinal (DII), porém, seu uso pode acarretar diversos efeitos indesejáveis. Neste contexto, a quantificação dos seus metabólitos ativos, pode fornecer informações importantes de forma individualizada e acurada, tornando o tratamento mais seguro e eficaz. Entretanto, existem dúvidas em relação aos níveis ideais dos metabólitos que podem ser associados aos achados clínicos, endoscópicos e laboratoriais para indicar a resposta terapêutica da AZA, quando essa é usada concomitantemente a outros fármacos no tratamento da DII. OBJETIVO: identificar as concentrações dos metabólitos da AZA, segundo o esquema terapêutico prescrito, em um grupo de pacientes com DII, e correlacioná-las com a resposta clínica, endoscópica e laboratorial para o aprimoramento do manejo terapêutico. MÉTODOS: participaram deste estudo 79 voluntários [Doença de Crohn (DC) = 41 (51,9%); Retocolite Ulcerativa Inespecífica (RCUI) = 38 (48,1%)]. Foram realizadas análises: quantitativas dos metabólitos por Cromatografia Líquida de Alta Eficiência-UV (HPLC-UV); moleculares por Reação em Cadeia da polimerase/Polimorfismo de Comprimento de Fragmentos de Restrição (PCR/RFLP); cinéticas das enzimas Aspartato aminotransferase (AST) e Alanino aminotransferase (ALT); hematológicas por impedância elétrica e dispersão de luz; turbidimétricas da Calprotectina Fecal (CF) e da Proteína C-reativa (CRP) e análises das características clínicas e endoscópicas dos doentes. RESULTADOS: os voluntários com DII foram provenientes do ambulatório de doença inflamatória intestinal da Disciplina de Gastroenterologia da UNIFESP/EPM, do Ambulatório de Doenças Inflamatórias Intestinais do Hospital Heliópolis e da Clínica de Gastroenterologia da Santa Casa de São Paulo. As doses de AZA recebidas pelos voluntários foram fracas preditoras das concentrações orgânicas dos metabólitos (p=0,798 e p=0,298). Foi apontada diferença significativa para as médias das concentrações do 6-TGN e do 6-MMPr entres os grupos (p=0,001; p=0,006, respectivamente). Detectou-se o seguinte perfil heterozigoto para as variantes polimórficas estudadas: TPMT*2 [3(3,8%)], TPMT*3A [2(2,5%)], TPMT*3B [6(7,6%)] e TPMT*3C [3(3,8%)], estas variantes não se mostraram preditoras dos níveis de 6TGN (p=0,560) e 6-MMPr (p=0,753). Os marcadores hepáticos e hematológicos não foram influenciados pelos metabólitos e o 6-TGN demonstrou ser um fraco preditor pela avaliação da resposta clínica [DC(p=0,647); RCUI(p=0,761)], endoscópica [DC(p=0,679); RCUI(p=0,874)] e laboratorial [CF(p=0,292); CRP (p=0,954)] da AZA na DII (OR=0,9; IC95%=0,9–1,0). CONCLUSÃO: a dose administrada não pode ser correlacionada às concentrações intraeritrocitárias dos metabólitos. Identificamos as concentrações dos metabólitos 6-TGN e 6-MMPr em cada grupo estudado com diferenças significativas influenciadas pelos esquemas terapêuticos prescritos. Essas concentrações não sofreram interferências dos polimorfismos gênicos detectados e demostraram-se seguras em relação à adversidade hepática e hematológica. Em nosso estudo os níveis intraeritrocitários do metabólito 6-TGN não foram preditores e não se correlacionaram de maneira significativa pela avaliação da resposta clínica, endoscópica ou laboratorial da farmacoterapia pela AZA na DII.
A azatioprina (AZA) é um dos imunossupressores mais utilizados no tratamento da Doença Inflamatória Intestinal (DII), porém, seu uso pode acarretar diversos efeitos indesejáveis. Neste contexto, a quantificação dos seus metabólitos ativos, pode fornecer informações importantes de forma individualizada e acurada, tornando o tratamento mais seguro e eficaz. Entretanto, existem dúvidas em relação aos níveis ideais dos metabólitos que podem ser associados aos achados clínicos, endoscópicos e laboratoriais para indicar a resposta terapêutica da AZA, quando essa é usada concomitantemente a outros fármacos no tratamento da DII. OBJETIVO: identificar as concentrações dos metabólitos da AZA, segundo o esquema terapêutico prescrito, em um grupo de pacientes com DII, e correlacioná-las com a resposta clínica, endoscópica e laboratorial para o aprimoramento do manejo terapêutico. MÉTODOS: participaram deste estudo 79 voluntários [Doença de Crohn (DC) = 41 (51,9%); Retocolite Ulcerativa Inespecífica (RCUI) = 38 (48,1%)]. Foram realizadas análises: quantitativas dos metabólitos por Cromatografia Líquida de Alta Eficiência-UV (HPLC-UV); moleculares por Reação em Cadeia da polimerase/Polimorfismo de Comprimento de Fragmentos de Restrição (PCR/RFLP); cinéticas das enzimas Aspartato aminotransferase (AST) e Alanino aminotransferase (ALT); hematológicas por impedância elétrica e dispersão de luz; turbidimétricas da Calprotectina Fecal (CF) e da Proteína C-reativa (CRP) e análises das características clínicas e endoscópicas dos doentes. RESULTADOS: os voluntários com DII foram provenientes do ambulatório de doença inflamatória intestinal da Disciplina de Gastroenterologia da UNIFESP/EPM, do Ambulatório de Doenças Inflamatórias Intestinais do Hospital Heliópolis e da Clínica de Gastroenterologia da Santa Casa de São Paulo. As doses de AZA recebidas pelos voluntários foram fracas preditoras das concentrações orgânicas dos metabólitos (p=0,798 e p=0,298). Foi apontada diferença significativa para as médias das concentrações do 6-TGN e do 6-MMPr entres os grupos (p=0,001; p=0,006, respectivamente). Detectou-se o seguinte perfil heterozigoto para as variantes polimórficas estudadas: TPMT*2 [3(3,8%)], TPMT*3A [2(2,5%)], TPMT*3B [6(7,6%)] e TPMT*3C [3(3,8%)], estas variantes não se mostraram preditoras dos níveis de 6TGN (p=0,560) e 6-MMPr (p=0,753). Os marcadores hepáticos e hematológicos não foram influenciados pelos metabólitos e o 6-TGN demonstrou ser um fraco preditor pela avaliação da resposta clínica [DC(p=0,647); RCUI(p=0,761)], endoscópica [DC(p=0,679); RCUI(p=0,874)] e laboratorial [CF(p=0,292); CRP (p=0,954)] da AZA na DII (OR=0,9; IC95%=0,9–1,0). CONCLUSÃO: a dose administrada não pode ser correlacionada às concentrações intraeritrocitárias dos metabólitos. Identificamos as concentrações dos metabólitos 6-TGN e 6-MMPr em cada grupo estudado com diferenças significativas influenciadas pelos esquemas terapêuticos prescritos. Essas concentrações não sofreram interferências dos polimorfismos gênicos detectados e demostraram-se seguras em relação à adversidade hepática e hematológica. Em nosso estudo os níveis intraeritrocitários do metabólito 6-TGN não foram preditores e não se correlacionaram de maneira significativa pela avaliação da resposta clínica, endoscópica ou laboratorial da farmacoterapia pela AZA na DII.
Descrição
Citação
DUARTE, Joselmo Williamys. Concentração dos metabólitos da azatioprina e sua relação com os aspectos terapêuticos da doença inflamatória intestinal. 2019. 142f. Tese (Doutorado em Patologia) – Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo. São Paulo, 2019.