Papel do CXCR3 e LFA-1 na migração e função dos linfócitos T CD8+ induzidos pela imunização com ASP-2 e infecção pelo Trypanosoma cruzi
Data
2019-09-27
Autores
Ferreira, Camila Pontes 
Orientadores
Vasconcelos, Jose Ronnie Carvalho de
Tipo
Tese de doutorado
Título da Revista
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Título de Volume
Resumo
Chagas disease remains a serious health problem in the Latin America. Trypanosoma cruzi is the causative agent of this disease and it is able to activate the innate immune system; however, the most important cells that control the infection by T. cruzi are CD8+ T lymphocytes. Those cells recognize epitopes from trypomastigote and amastigote forms of T. cruzi, that are presented by antigen presenting cells via MHCI. Despite their importance in the T. cruzi infection, CD8+ T lymphocytes fail to induce a sterile infection, and the persistence of the parasite in the host characterize the chronic phase of the disease. Several studies report that the establishment of that phase is caused by the delay of CD8+ T cells appearance. In order to accelerate CD8+ T cells appearance, our group developed a heterologous prime-boost vaccination strategy, using a DNA plasmid as the prime, followed by the boost with human adenovirus type 5, both carrying the surface protein 2 gene of T. cruzi. That protocol accelerates the induction of CD8+ T lymphocytes and decreases the pro-apoptotic profile of those cells, generating a pool of memory lymphocyte able to protect highly susceptible mice against T. cruzi infection. The protection induced by the heterologous prime-boost immunization was dependent on the recirculation of CD8+ T lymphocytes. Thus, this study aimed to investigate integrin and chemokine molecules, that are responsible for cell migration during homeostasis and inflammation. Th1 chemokines, CXCR3 and LFA-1 integrin, were the main molecules evaluated, both highly expressed in T lymphocytes during T. cruzi infection. We observed that both molecules are fundamental for the migration of CD8+ T lymphocytes to the heart of infected animals. In addition, these molecules were important in the cytotoxicity of CD8+ T lymphocytes. Regarding CXCR3, it was fundamental for migration of plasmacytoid dendritic cells and CD8+ T cells activation. Given the important role of these molecules in the migration and functionality of CD8+ T lymphocytes, their use in vaccine strategies against T. cruzi infection are promising.
A Doença de Chagas continua sendo um grave problema de saúde pública na América Latina. O Trypanosoma cruzi, agente causador dessa doença, ativa o sistema imune inato; porém, as principais células que controlam a infecção pelo T. cruzi são os linfócitos T CD8+. Essas células reconhecem epítopos das formas tripomastigotas e amastigotas do T. cruzi, que são apresentadas via MHC, classe I, pelas células apresentadoras de antígenos. Embora sejam fundamentais para o controle do T. cruzi, os linfócitos T CD8+ falham ao induzir uma imunidade estéril e a persistência do parasito no hospedeiro caracteriza a fase crônica da Doença de Chagas. Estudos relatam que o estabelecimento dessa fase é causado pelo aparecimento tardio dos linfócitos T CD8+. A fim de acelerar o aparecimento dessas células, nosso grupo desenvolveu uma estratégia vacinal do tipo prime-boost heterólogo, que consiste na a primeira dose vacinal utilizando DNA plasmidial (prime), seguido do reforço utilizando um adenovírus recombinante do tipo 5 humano (boost), ambos contendo o gene da proteína 2 da superfície da forma amastigota de T. cruzi. Esse protocolo de imunização, além de acelerar a indução de linfócitos T CD8+, também diminui o perfil pro-apoptótico dessas células, gerando um pool de linfócitos de memória capaz de proteger animais altamente suscetíveis contra a infecção pelo T. cruzi. A proteção induzida pela imunização prime-boost heterólogo foi dependente da recirculação dos linfócitos T CD8+. Portanto, nesta tese objetivou-se o estudo de moléculas de integrinas e quimiocinas, que são responsáveis pela migração celular durante a homeostase e a inflamação. A quimiocina de perfil Th1, CXCR3, e a integrina LFA-1 foram as principais moléculas avaliadas porque ambas são altamente expressas nos linfócitos T durante a infecção pelo T. cruzi. Observamos que ambas as moléculas são fundamentais para a migração dos linfócitos T CD8+ para o coração de animais infectados. Além disso, essas moléculas apresentaram um papel importante na citotoxicidade dos linfócitos T CD8+. Em relação ao CXCR3, essa molécula foi importante para a migração das células dendríticas plasmocitóides e para a ativação dos linfócitos T CD8+ específicos durante a infecção. Tendo em vista o importante papel dessas moléculas na migração e funcionalidade dos linfócitos T CD8+, o uso das mesmas em estratégias vacinais contra a infecção pelo T. cruzi mostra-se promissora.
A Doença de Chagas continua sendo um grave problema de saúde pública na América Latina. O Trypanosoma cruzi, agente causador dessa doença, ativa o sistema imune inato; porém, as principais células que controlam a infecção pelo T. cruzi são os linfócitos T CD8+. Essas células reconhecem epítopos das formas tripomastigotas e amastigotas do T. cruzi, que são apresentadas via MHC, classe I, pelas células apresentadoras de antígenos. Embora sejam fundamentais para o controle do T. cruzi, os linfócitos T CD8+ falham ao induzir uma imunidade estéril e a persistência do parasito no hospedeiro caracteriza a fase crônica da Doença de Chagas. Estudos relatam que o estabelecimento dessa fase é causado pelo aparecimento tardio dos linfócitos T CD8+. A fim de acelerar o aparecimento dessas células, nosso grupo desenvolveu uma estratégia vacinal do tipo prime-boost heterólogo, que consiste na a primeira dose vacinal utilizando DNA plasmidial (prime), seguido do reforço utilizando um adenovírus recombinante do tipo 5 humano (boost), ambos contendo o gene da proteína 2 da superfície da forma amastigota de T. cruzi. Esse protocolo de imunização, além de acelerar a indução de linfócitos T CD8+, também diminui o perfil pro-apoptótico dessas células, gerando um pool de linfócitos de memória capaz de proteger animais altamente suscetíveis contra a infecção pelo T. cruzi. A proteção induzida pela imunização prime-boost heterólogo foi dependente da recirculação dos linfócitos T CD8+. Portanto, nesta tese objetivou-se o estudo de moléculas de integrinas e quimiocinas, que são responsáveis pela migração celular durante a homeostase e a inflamação. A quimiocina de perfil Th1, CXCR3, e a integrina LFA-1 foram as principais moléculas avaliadas porque ambas são altamente expressas nos linfócitos T durante a infecção pelo T. cruzi. Observamos que ambas as moléculas são fundamentais para a migração dos linfócitos T CD8+ para o coração de animais infectados. Além disso, essas moléculas apresentaram um papel importante na citotoxicidade dos linfócitos T CD8+. Em relação ao CXCR3, essa molécula foi importante para a migração das células dendríticas plasmocitóides e para a ativação dos linfócitos T CD8+ específicos durante a infecção. Tendo em vista o importante papel dessas moléculas na migração e funcionalidade dos linfócitos T CD8+, o uso das mesmas em estratégias vacinais contra a infecção pelo T. cruzi mostra-se promissora.
Descrição
Citação
FERREIRA, Camila Pontes. Papel do CXCR3 e LFA-1 na migração e função dos linfócitos T CD8+ induzidos pela imunização com ASP-2 e infecção pelo Trypanosoma cruzi. 2019. 219 f. Tese (Doutorado em Microbiologia e Imunologia) - Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, 2019.