Estudo do eixo intestino-rim: as alterações na microbiota intestinal em um modelo experimental de nefropatia induzida pela adriamicina

Abstract

Introduction: Kidney diseases are a global epidemic, with a high economic burden for global health systems. Recently, the gut-kidney axis is gaining strength as organs that influence each other, however little is known on how glomerulopathies, as Focal segmental glomerulosclerosis (FSGS), can modify and affect the composition of the gut microbiota and metabolites. The progressive loss of podocytes is a major cause of chronic kidney disease (CKD), with a high prevalence rate and limited current etiological knowledge. Objective: Explore the interrelationship between the renal injury caused by glomerular dysfunction and changes in gut microbiota. Methods: Wild type Balb/c mice were chemically-induced to develop glomerulopathy (Adriamycin, ADR) and were evaluated for 30 days. In parallel, 14 days before receiving ADR, a group of Balb/c mice underwent microbiota depletion, administering broad spectrum antibiotics (ampicillin, metronidazole, neomycin, vancomycin) in autoclaved drinking water and then they were induced the same way to develop glomerulopathy. Results: ADR caused renal histopathological lesions, such as glomerular collapse, decreased number of podocytes per glomerulus, glomerular barrier dysfunction and uremia. In addition, ADR-induced animals showed histological changes in gut colon, with increased levels in amorphous cell mass and a decrease in claudin-1 expression. Structural changes in intestinal colon were also associated with gut microbiota dysbiosis, with reduced Bacteroidetes phylum and less gut mucus. Disease-induced animals that had previously depleted gut microbiota exhibited better glomerular barrier function, with lower levels of protein and albumin in the urine. Conclusion: Our results shows, for the first time in literature, that the development of ADR-induced glomerulopathy promotes changes in the structure of the colon and in the proportion of gut bacterial phyla. Interestingly, initial results showed that depletion of gut microbiota conferred protection to the loss of glomerular barrier function.

Introdução: As doenças renais são uma epidemia global com um alto encargo econômico para os sistemas de saúde mundiais. Recentemente, o eixo intestino-rim está ganhando força, como órgãos que se influenciam mutualmente, mas há pouco dados na literatura sobre como glomerulopatias, em especial, a glomeruloesclerose segmentar e focal (GESF), podem modificar e afetar a composição da microbiota/metabólitos intestinais. A perda progressiva de podócitos é uma das principais causas da doença renal crônica (DRC) e pode se relacionar ao processo inflamatório renal secundária a disbiose. Objetivo: Explorar a inter-relação entre a lesão renal causada por disfunção glomerular e as alterações na microbiota intestinal. Métodos: Camundongos selvagens Balb/c desenvolveram glomerulopatia por indução química (Adriamicina, ADR) e foram avaliados por 30 dias. Em paralelo, 14 dias antes de receberem ADR, um grupo de camundongos Balb/c foram submetidos à depleção de microbiota com uso de antibióticos de amplo espectro (ampicilina, metronidazol, neomicina, vancomicina) e depois foram induzidos da mesma forma a desenvolver a glomerulopatia. Resultados: A ADR causou lesões histopatológicas renais, como colapso glomerular, diminuição do número de podócitos por glomérulo, disfunção da barreira glomerular e uremia. Paralelamente, os animais tratados com ADR mostraram alterações histológicas nos cólons intestinais, com aumento de massas celulares amorfas e diminuição da expressão de claudina-1. As alterações da estrutura dos cólons intestinais foram também associadas à disbiose da microbiota intestinal, com redução do filo Bacteroidetes e menor presença de muco intestinal. Animais induzidos à doença que tiveram a microbiota intestinal previamente depletada exibiram melhor função da barreira glomerular, com menores níveis de proteínas e albumina na urina. Conclusão: Nossos resultados mostram, pela primeira vez na literatura, que o desenvolvimento da glomerulopatia induzida pela ADR promove alterações da estrutura do cólon e na proporção de filos bacterianos intestinais. Curiosamente, resultados iniciais mostraram que a depleção da microbiota intestinal conferiu proteção à perda da função de barreira glomerular.