Extracellular vesicles carry molecular markers for treatment response in head and neck cancer patients

Abstract

Approximately 30% of patients with locally advanced head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC; stage III-IV) treated with cisplatin-based chemo-radiation therapy (CRT) present incomplete response to the treatment and, up to now, there is no biomarker able to prospectively segregate these patients from those who will respond to the treatment. Non-invasive biomarkers that stratify patients according to treatment response would help to optimize the patient-specific therapeutic interventions, improve the quality of life and outcomes. The discovery of extracellular vesicles (EVs), carrying proteins, nucleic acids, lipids, and sugars in various body fluids, could allow analyses of a much ‘cleaner’ compartment that may better reflect the tumor cells or its microenvironment. Based on this, the rational of this study assumed that circulating plasma EVs of locally advanced HNSCC patients might carry useful molecules to predict final CRT response. Our results indicate that TGFβ3 transmitted through EVs plays a significant role for HNSCC resistance to cytotoxic chemotherapies and high levels of this protein in plasma EVs was associated with poor prognosis. The study also identifies a list of potential markers that may contribute to the prediction of CRT response in HNSCC patients. It was also observed that plasma MLANA level appears to be an effective non-invasive biomarker for outcomes in patients treated with CRT.

Aproximadamente, 30% dos pacientes acometidos com Carcinoma Epidermóide de Cabeça e Pescoço (CECP) localmente avançado (estágios III-IV) não respondem ao tratamento com quimioradioterapia (QRT) baseado em cisplatina e ainda não há meios de segregar os pacientes que responderão a esta terapia daqueles que não se beneficiarão desta abordagem terapêutica. Diante disto, a identificação de marcadores moleculares presentes nos fluidos corporais, tais como o plasma, pode contribuir na escolha do tratamento mais adequado a ser empregado nos casos de CECP. A recente descoberta de Vesículas Extracelulares (VEs) carregando proteínas, ácidos nucléicos, lipídios e açucares em diversos fluidos corporais pode indicar uma via alternativa para a identificação de novos marcadores moleculares presentes no plasma dos pacientes com CECP. Para isto, o racional deste estudo assumiu que as VEs presentes no plasma de pacientes com CECP podem carregar moléculas capazes de segregar pacientes respondedores e não-respondedores à QRT. Em concordância com este objetivo, no presente estudo foi demonstrado que VEs secretadas por células de CECP carregam moléculas de TGFβ3, sendo que este fator tem um envolvimento significativo na resistência à terapias citotóxicas e que altos níveis de TGFβ3 em VEs circulantes no plasma de pacientes com CECP estão associados ao pior prognóstico destes pacientes. Este estudo também identificou uma lista de outros potenciais marcadores moleculares que podem contribuir para a avaliação de resposta à QRT em pacientes com CECP. Também foi demonstrado que a presença da proteína MLANA circulante no plasma dos pacientes com CECP pode ser um biomarcador efetivo e não invasivo para a predição do prognóstico dos pacientes tratados com QRT.