Estudo da expressão imuno-histoquímica do ligando de morte programada 1 (Pd-L1) em melanoma uveal
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Data
2018-06-28
Autores
Zoroquiain Velez, Jose Pablo [UNIFESP]
Orientadores
Burnier Júnior, Miguel Noel Nascentes [UNIFESP]
Tipo
Tese de doutorado
Título da Revista
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Título de Volume
Resumo
Purpose: Programmed cell death-1/ligand (PD-1/PD-L1) interaction negatively regulates T-cell activity. PD-L1 expression in tumor cells, antigen-presenting cells and lymphocytes of the tumor microenvironment is associated with response to treatment with PD1/PD-L1 inhibitors, but there is still debate on the cutoff value that correlates with responders. In uveal melanoma (UM), 40% of patients will develop liver metastases and 90% will succumb to their disease. The aim of this study is to analyze PD-L1 expression as a prognostic marker and as a possible therapeutic
target for UM. Methods: Sixty-seven enucleated eyes from UM patients with relevant clinical information were analyzed. Immunostaining was performed with the anti-PDL1 E1L3N clone and with the retinal pigmented epithelium as an internal positive
control. PD-L1 knockdown in the OCM-1 cell line was used as a negative control. Two methods of quantification of PD-L1 expression were used: the conventional method that describes >5% membranous staining in neoplastic cells as positive, and
an alternative that defines positivity as >5% in either neoplastic or non-neoplastic cells (NNCs). Univariate and multivariate analysis were used to evaluate association of PD-L1 with survival. Results: PD-L1 expression was positive relative to neoplastic cells and NNCs counts in 46.3% and 55.2% of the cases, respectively. On univariate analysis, neoplastic cells and NNCs PD-L1 expression was associated with a longer metastasis free survival (MFS; P=0.04 and P=0.007). However, on multivariate analysis, only NNCs positivity was associated with longer MFS (P=0.01).
Furthermore, neoplastic and NNCs PD-L1 expression was associated with decreased tumor infiltrating lymphocytes (TIL, P=0.02). Conclusions: The commercially available anti PD-L1 monoclonal antibody (E1L3N) shows high sensitivity and specificity in UM. PD-L1, when expressed in UMs, is associated with better patient outcome and decreased TIL. These results support the evaluation of anti-PD1/PD-L1 therapy in UM. To determine the best cutoff value, further studies from patients enrolled in clinical trials treated with PD1/PD-L1 inhibitors are
necessary.
Objetivo: A interação da morte celular programada -1 / ligando (PD-1 / PD-L1) rege negativamente a atividade das células T. A expressão de PD-L1 em células tumorais, células apresentadoras de antígenos e linfócitos do microambiente tumoral está associada à resposta ao tratamento com inibidores de PD1 / PD-L1, mas ainda há debate sobre o valor de corte que se correlaciona com os respondedores. No melanoma uveal (MU), 40% dos pacientes desenvolverão metástases hepáticas e 90% sucumbirão à sua doença. O objetivo deste estudo é analisar a expressão de PD-L1 como marcador prognóstico e como possível alvo terapêutico para MU. Métodos: Foram analisados sessenta e sete olhos enucleados de pacientes com MU com informações clínicas relevantes. A imunocoloração foi realizada com o clone anti-PD-L1 E1L3N e com o epitélio pigmentado retiniano como controle positivo interno. O noqueo PD-L1 na linha celular OCM-1 foi usado como um controle negativo. Foram utilizados dois métodos de quantificação da expressão de PD-L1: o método convencional que descreve a coloração membranosa a 5% em células neoplásicas como positivo e uma alternativa que define positividade como >5% em células neoplásicas ou não neoplásicas (CNNs). A análise univariada e multivariada foi utilizada para avaliar a associação de PD-L1 com a sobrevivência. Resultados: A expressão de PD-L1 foi positiva em relação às células neoplásicas e as contagens de CNNs em 46,3% e 55,2% dos casos, respectivamente. Na análise univariada, as a expressão de PD-L1 em células neoplásicas e na CNNs foram associadas a uma maior sobrevivência sem metástase (SSM, P = 0,04 e P = 0,007). No entanto, na análise multivariada, apenas a positividade nas CNNs foi associada a SSM mais longa (P = 0,01). Além disso, a expressão de PD-L1 em células neoplásica e CNNs foi associada a diminuição dos linfócitos infiltrantes tumorais (LIT, P = 0,02). Conclusões: O anticorpo monoclonal anti-PD-L1 comercialmente disponível (E1L3N) apresenta alta sensibilidade e especificidade na MU. PD-L1, quando expresso em MUs, está associado com melhor resultado do paciente e diminuição de LIT. Estes resultados suportam a avaliação da terapia anti-PD1 / PDL1 na MU. Para determinar o melhor valor de corte, são necessários estudos adicionais de pacientes incluídos em ensaios clínicos tratados com inibidores de PD1 / PD-L1.
Objetivo: A interação da morte celular programada -1 / ligando (PD-1 / PD-L1) rege negativamente a atividade das células T. A expressão de PD-L1 em células tumorais, células apresentadoras de antígenos e linfócitos do microambiente tumoral está associada à resposta ao tratamento com inibidores de PD1 / PD-L1, mas ainda há debate sobre o valor de corte que se correlaciona com os respondedores. No melanoma uveal (MU), 40% dos pacientes desenvolverão metástases hepáticas e 90% sucumbirão à sua doença. O objetivo deste estudo é analisar a expressão de PD-L1 como marcador prognóstico e como possível alvo terapêutico para MU. Métodos: Foram analisados sessenta e sete olhos enucleados de pacientes com MU com informações clínicas relevantes. A imunocoloração foi realizada com o clone anti-PD-L1 E1L3N e com o epitélio pigmentado retiniano como controle positivo interno. O noqueo PD-L1 na linha celular OCM-1 foi usado como um controle negativo. Foram utilizados dois métodos de quantificação da expressão de PD-L1: o método convencional que descreve a coloração membranosa a 5% em células neoplásicas como positivo e uma alternativa que define positividade como >5% em células neoplásicas ou não neoplásicas (CNNs). A análise univariada e multivariada foi utilizada para avaliar a associação de PD-L1 com a sobrevivência. Resultados: A expressão de PD-L1 foi positiva em relação às células neoplásicas e as contagens de CNNs em 46,3% e 55,2% dos casos, respectivamente. Na análise univariada, as a expressão de PD-L1 em células neoplásicas e na CNNs foram associadas a uma maior sobrevivência sem metástase (SSM, P = 0,04 e P = 0,007). No entanto, na análise multivariada, apenas a positividade nas CNNs foi associada a SSM mais longa (P = 0,01). Além disso, a expressão de PD-L1 em células neoplásica e CNNs foi associada a diminuição dos linfócitos infiltrantes tumorais (LIT, P = 0,02). Conclusões: O anticorpo monoclonal anti-PD-L1 comercialmente disponível (E1L3N) apresenta alta sensibilidade e especificidade na MU. PD-L1, quando expresso em MUs, está associado com melhor resultado do paciente e diminuição de LIT. Estes resultados suportam a avaliação da terapia anti-PD1 / PDL1 na MU. Para determinar o melhor valor de corte, são necessários estudos adicionais de pacientes incluídos em ensaios clínicos tratados com inibidores de PD1 / PD-L1.