O uso do escore poligênico como uma ferramenta de determinação de risco de esquizofrenia
Data
2018-09-27
Autores
Talarico, Fernanda 
Orientadores
Belangero, Sintia Iole Nogueira
Tipo
Dissertação de mestrado
Título da Revista
ISSN da Revista
Título de Volume
Resumo
Background: Schizophrenia (SCZ) is a severe and debilitating psychiatric disorder.
Its main characteristics are the positive, negative and cognitive deficits symptoms. It is
a multifactorial disease; thus, environmental (such as use of substances) and genetic
factors (single nucleotide polymorphisms SNPs,
with low effect size, as well as copy
number variations CNVs,
with lower effect size) interact together to its development.
From genomewide
association studies (GWAS), an instrument called polygenic risk
score (PRS) is used to estimate the individual genetic risk to SCZ development (from
low size effect variants). Objectives: To verify how an interracial admixture may
interfere to PRS results. Additionally, to verify the effects of environmental and genetic
factors on SCZ patients, in order to improve a tool for risk measurement.
Methodology: We used the summary statistics from PGC (Psychiatric Genomics
Consortium) SCZGWAS
(36,989 patients and 113,075 controls) to calculate PRS in
our sample (309 patients and 445 controls). Genotyping was performed with Human
OmniExpress Beadchips and Infinium PsychArray BeadChips (Illumina, USA).
Genomic imputation was performed on Sanger server and PRScise and PLINK were
used to calculate PRS. The environmental factors evaluated were the use of
substances, as drugs, alcohol, cigarette smoke and cannabis. The genetics factors
were, besides the PRS, the amount of CNVs per individual and whether it was
duplication or deletion of base pairs. Results: We explained 5% of variety between
cases and controls when including all individual. Better results were obtained when
selecting only Caucasians (11% of variability was explained). Moreover, we observed
that the exposure to environmental factors were more present in patients with lower
genetic risk to SCZ when compared to controls with higher genetic risk, as well as the
amount of CNVs. Furthermore, the best SCZ predictor model was the one calculated
for all environmental and genetic factors together. Conclusion: This study allowed us
to confirm that different ancestries have a negative effect on PRS. Even more, we
supported our initial hypothesis stablished at the beginning of the work: patients with
lower genetic risk factors had been exposed to more environmental factors and/or
CNVs. Lastly, we observed that combining environmental and genetic risk factors is
the most accurate predictor do SCZ.
Introdução: A esquizofrenia (SCZ) é um transtorno mental grave e incapacitante que engloba quadros de sintomas negativos, positivos e déficits cognitivos. É uma doença multifatorial, na qual fatores genéticos (tanto de baixo efeito, como os polimorfismos de nucleotídeo único SNPs, quanto os de alto efeito, como as copy number variations – CNVs) e ambientais interagem para o seu desenvolvimento. A partir de estudos genômicos de associação em larga escala (GWAS), é possível calcular e aplicar uma ferramenta, o escore poligênico de risco (Polygenic risk score – PRS), com o intuito de estimar o risco genético poligênico (a partir das variantes de baixo efeito) de cada indivíduo em desenvolver SCZ. Objetivo: Os objetivos do trabalho foram: 1) compreender como a miscigenação da população pode interferir na eficácia do PRS, a fim de aprimorar essa ferramenta de determinação de risco para a esquizofrenia; 2) investigar os efeitos da combinação de fatores ambientais e genéticos de risco (PRS e CNV) sobre a doença, na tentativa de aprimorar o cálculo do risco da doença. Metodologia: Para calcular o PRS, foi utilizado como base os resultados do consórcio internacional de genômica psiquiátrica (Psychiatric Genomics Consortium – PGC) que conta com 36.989 pacientes com esquizofrenia e 113.075 controles, a fim de calcular o PRS em uma amostra brasileira de 309 pacientes e 445 controles. A coorte foi genotipada utilizando o Human OmniExpress Beadchips ou o Infinium PsychArray BeadChips. Foi utilizada a plataforma Sanger para a imputação genômica e os softwares PRSice e PLINK para o cálculo do PRS. Os fatores ambientais estudados foram o uso de substâncias, como drogas, álcool, cigarro e maconha. Além do PRS, a quantidade de CNVs e o tipo de variação (deleção ou duplicação) foram investigados como fatores genéticos de risco. Resultados: A partir do PRS, foi possível explicar até 5% da variância entre casos e controles quando incluímos todos os indivíduos nas análises. Melhores resultados foram encontrados selecionando um grupo mais homogêneo (somente os caucasianos da amostra, dobrando a variância explicada para 11%). Além disso, a exposição aos fatores ambientais estudados está mais presente nos pacientes com baixo PRS (baixo risco genético) quando comparados aos controles com alto PRS, assim como uma maior frequência de CNVs em pacientes quando comparados aos controles. Também foi encontrado que o melhor modelo de predição para a SCZ é aquele que engloba tanto os fatores genéticos quanto ambientais em uma única equação. Conclusões: O estudo permitiu observar que a miscigenação diminui o poder de predição do PRS. Também possibilitou a confirmação da hipótese de que pacientes com menor PRS (baixo risco genético) teriam sido mais expostos a fatores ambientais e apresentam maior quantidade de CNVs (fatores genéticos raros de alto efeito), quando comparados aos controles com maior contribuição genética. Também, observamos que o cálculo do risco para o desenvolvimento da SCZ é mais acurado quando consideramos a combinação dos fatores ambientais e genéticos.
Introdução: A esquizofrenia (SCZ) é um transtorno mental grave e incapacitante que engloba quadros de sintomas negativos, positivos e déficits cognitivos. É uma doença multifatorial, na qual fatores genéticos (tanto de baixo efeito, como os polimorfismos de nucleotídeo único SNPs, quanto os de alto efeito, como as copy number variations – CNVs) e ambientais interagem para o seu desenvolvimento. A partir de estudos genômicos de associação em larga escala (GWAS), é possível calcular e aplicar uma ferramenta, o escore poligênico de risco (Polygenic risk score – PRS), com o intuito de estimar o risco genético poligênico (a partir das variantes de baixo efeito) de cada indivíduo em desenvolver SCZ. Objetivo: Os objetivos do trabalho foram: 1) compreender como a miscigenação da população pode interferir na eficácia do PRS, a fim de aprimorar essa ferramenta de determinação de risco para a esquizofrenia; 2) investigar os efeitos da combinação de fatores ambientais e genéticos de risco (PRS e CNV) sobre a doença, na tentativa de aprimorar o cálculo do risco da doença. Metodologia: Para calcular o PRS, foi utilizado como base os resultados do consórcio internacional de genômica psiquiátrica (Psychiatric Genomics Consortium – PGC) que conta com 36.989 pacientes com esquizofrenia e 113.075 controles, a fim de calcular o PRS em uma amostra brasileira de 309 pacientes e 445 controles. A coorte foi genotipada utilizando o Human OmniExpress Beadchips ou o Infinium PsychArray BeadChips. Foi utilizada a plataforma Sanger para a imputação genômica e os softwares PRSice e PLINK para o cálculo do PRS. Os fatores ambientais estudados foram o uso de substâncias, como drogas, álcool, cigarro e maconha. Além do PRS, a quantidade de CNVs e o tipo de variação (deleção ou duplicação) foram investigados como fatores genéticos de risco. Resultados: A partir do PRS, foi possível explicar até 5% da variância entre casos e controles quando incluímos todos os indivíduos nas análises. Melhores resultados foram encontrados selecionando um grupo mais homogêneo (somente os caucasianos da amostra, dobrando a variância explicada para 11%). Além disso, a exposição aos fatores ambientais estudados está mais presente nos pacientes com baixo PRS (baixo risco genético) quando comparados aos controles com alto PRS, assim como uma maior frequência de CNVs em pacientes quando comparados aos controles. Também foi encontrado que o melhor modelo de predição para a SCZ é aquele que engloba tanto os fatores genéticos quanto ambientais em uma única equação. Conclusões: O estudo permitiu observar que a miscigenação diminui o poder de predição do PRS. Também possibilitou a confirmação da hipótese de que pacientes com menor PRS (baixo risco genético) teriam sido mais expostos a fatores ambientais e apresentam maior quantidade de CNVs (fatores genéticos raros de alto efeito), quando comparados aos controles com maior contribuição genética. Também, observamos que o cálculo do risco para o desenvolvimento da SCZ é mais acurado quando consideramos a combinação dos fatores ambientais e genéticos.