Obtenção e caracterização de pró-fármacos derivados de terpenos de origem vegetal com potencial atividade antichagásica
Data
2017-03-28
Autores
Freitas, Marcelo da Silva 
Orientadores
Menegon, Renato Farina
Tipo
Dissertação de mestrado
Título da Revista
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Título de Volume
Resumo
Current chemotherapy alternative directed to the treatment of Leishmaniasis and Chagas disease shows to be inadequate because the existence of parasitic resistance to treatment, limited efficacy to certain stages of the disease and high toxicity. The context that keeps similarities between the diseases is its origin in flagellate protozoan, Trypanosoma cruzi, and Leishmania spp, and its inclusion into the list of those diseases considered neglected by OMS. The populations under risk in endemic regions, its global spread, and the severe impact on infected people, make necessary the development of new compounds which promote safe and effective treatment that contributed for the reduction of the incidence of those diseases, once the low interest of pharmaceutical industries still persist. This work proposed the synthesis and characterization of a series of prodrugs obtained by binding an inhibitor of cysteine protease cruzain, and natural terpene compounds which have already exhibited antileishimanial and antichagasic activities already described, in order to minimize the toxicity of both groups, as well preventing the emergence of parasitic resistance by acting through two distinct biochemical pathways. The compounds were obtained by carbamate synthesis, using 4-nitrophenylchloroformate as a coupling agent, to link the terpene moiety to the cruzain inhibitor. The characterization was carried out by infrared and NMR analysis, and the compounds were subjected to in vitro assays for determining cytotoxicity to mammalian cells and antiprotozoal activity.
As alternativas quimioterápicas atuais voltadas para o tratamento da Doença de Chagas e Leishmaniose mostram-se inadequadas visto a existência de resistência parasitária ao tratamento, eficácia limitada à determinadas fases da doença e elevada toxicidade. O contexto que guarda similaridades entre as doenças é sua origem em protozoários flagelados, o Trypanosoma cruzi e a Leishmania spp, bem como sua inclusão entre o rol daquelas doenças consideradas negligenciadas pela Organização mundial de saúde (OMS). Os riscos devido a grandes populações em regiões endêmicas, de sua disseminação global, e do severo impacto sobre os infectados, fazem necessário o desenvolvimento de novos compostos que promovam um tratamento eficaz, seguro e que contribua na diminuição de sua incidência uma vez que persiste o baixo interesse da indústria farmacêutica. Este trabalho propôs a síntese e caracterização de uma serie de pró-fármacos obtidos pela ligação de um inibidor da cisteína-protease cruzaína e compostos terpênicos naturais com atividades leishimanicida e antichagásica já descrita, visando minimizar a toxicidade de ambos os grupos ativos e evitar o surgimento de resistência parasitaria ao atuarem por dois mecanismos bioquímicos distintos. Os compostos derivados foram obtidos pela formação de carbamatos, utilizando-se cloroformato de ρ-nitrofenila, para unir uma subunidade terpênica a um derivado tiossemicarbazônico inibidor da cruzaína. A caracterização estrutural foi realizada por IV e RMN, e os compostos submetidos a ensaios in vitro para determinação de citotoxicidade em células mamíferas e atividade biológica antiprotozoária.
As alternativas quimioterápicas atuais voltadas para o tratamento da Doença de Chagas e Leishmaniose mostram-se inadequadas visto a existência de resistência parasitária ao tratamento, eficácia limitada à determinadas fases da doença e elevada toxicidade. O contexto que guarda similaridades entre as doenças é sua origem em protozoários flagelados, o Trypanosoma cruzi e a Leishmania spp, bem como sua inclusão entre o rol daquelas doenças consideradas negligenciadas pela Organização mundial de saúde (OMS). Os riscos devido a grandes populações em regiões endêmicas, de sua disseminação global, e do severo impacto sobre os infectados, fazem necessário o desenvolvimento de novos compostos que promovam um tratamento eficaz, seguro e que contribua na diminuição de sua incidência uma vez que persiste o baixo interesse da indústria farmacêutica. Este trabalho propôs a síntese e caracterização de uma serie de pró-fármacos obtidos pela ligação de um inibidor da cisteína-protease cruzaína e compostos terpênicos naturais com atividades leishimanicida e antichagásica já descrita, visando minimizar a toxicidade de ambos os grupos ativos e evitar o surgimento de resistência parasitaria ao atuarem por dois mecanismos bioquímicos distintos. Os compostos derivados foram obtidos pela formação de carbamatos, utilizando-se cloroformato de ρ-nitrofenila, para unir uma subunidade terpênica a um derivado tiossemicarbazônico inibidor da cruzaína. A caracterização estrutural foi realizada por IV e RMN, e os compostos submetidos a ensaios in vitro para determinação de citotoxicidade em células mamíferas e atividade biológica antiprotozoária.