Caracterização dos efeitos de um doador de óxido nítrico em um modelo animal de esquizofrenia
Data
2015-10-16
Autores
Diana, Mariana Cepollaro 
Orientadores
Abilio, Vanessa Costhek
Tipo
Dissertação de mestrado
Título da Revista
ISSN da Revista
Título de Volume
Resumo
Introduction: Schizophrenia is one of the most severe and incapacitating mental disorders. Its onset occurs in late adolescence / early adulthood. The treatment is performed with antipsychotics, which are not able to benefit all patients and can produce devastating side effects. In this context, the pursuit of new drugs and therapeutic approaches, not only for the treatment of disease and for its prevention, is of great interest. Evidence has emerged supporting alterations in the nitrergic system associated with the pathophysiology of schizophrenia. Objectives: The aim of this study is to evaluate the effects of a nitric oxide donor (sodium nitroprusside - SNP) on an animal model of schizophrenia - the SHR strain (Spontaneusly Hypertensive Rats). Acute administration in adult animals aimed to verify the SNP potential attenuating SHR?s already developed behavior alterations. Chronic and early administration of NPS in young animals intended to investigate its potential to prevent the development of these behavioral changes. Methods: The treatment with different doses of SNP was conducted in Wistar (control) and SHR in two situations: 1) acutely in adulthood, 2) from 30 to 60 days after birth. For both treatments, the social interaction test (mimic negative symptoms of schizophrenia) with mobility assessment (modeling positive symptoms), pre-pulse inhibition (evaluates processing pre-attentional information) and contextual fear conditioning (mimics understanding of emotional context) were performed in adulthood (24 h after the acute treatment or 30 days after chronic treatment early). The weight gain and orofacial movements were also evaluated, to control possible side effects. At the end of the evaluations the animals were euthanized to collect brain tissue and immunohistochemical nitric oxide synthase (nNOS) was performed. Results: Acute SNP administration promoted: 1) decrease in social interaction of Wistar and SHR animals; 2) SHR deficits in the fear conditioning test were attenuated. In chronic preventive treatment, SHR animals treated with SNP displayed attenuated deficits in social interaction, contextual fear conditioning, and hyperlocomotion. There were no changes in body weight gain and orofacial movements. No changes in nNOS protein expression were found in the analyzed structures. Conclusions: Acute treatment with SNP displayed possible antipsychotic effects. The chronic treatment effectively attenuated the behavioral alterations presented by the SHR strain, without inducing side effects. Taken together, the data show a great potential for therapeutic and preventive nitrergic system manipulations, which may in the future benefit many patients with schizophrenia.
Introdução: A esquizofrenia é um dos transtornos mentais mais graves e incapacitantes. Sua manifestação se dá no final da adolescência /início da vida adulta. O tratamento é realizado com o uso contínuo de antipsicóticos, que não beneficiam a todos os pacientes e podem gerar devastadores efeitos colaterais. Nesse contexto, torna-se interessante a investigação de novas drogas e abordagens terapêuticas não só para o tratamento da doença como para a sua prevenção. Evidências têm surgido apoiando alterações do sistema nitrérgico associadas à fisiopatologia da esquizofrenia. Objetivos: O objetivo do presente estudo é avaliar os efeitos do tratamento com um doador de óxido nítrico (nitroprussiato de sódio ? NPS) em um modelo animal de esquizofrenia ? a linhagem SHR (Spontaneusly Hypertensive Rats). A administração aguda em animais adultos objetivou verificar o potencial do NPS em atenuar as manifestações comportamentais já desenvolvidas na linhagem SHR. A administração crônica e precoce de NPS em animais jovens pretendeu investigar seu potencial para prevenir o desenvolvimento dessas alterações comportamentais. Métodos: O tratamento com diferentes doses de NPS foi realizado em animais Wistar (controle) e SHR em duas situações: 1) agudamente, na idade adulta, 2) dos 30 aos 60 dias de vida. Para ambos os tratamentos, os testes de interação social (mimetiza sintomas negativos da esquizofrenia) com avaliação de locomoção (modela sintomas positivos), inibição pré-pulso (avalia processamento de informações pré-atencionais) e medo condicionado ao contexto (mimetiza entendimento de contexto emocional) foram realizados na idade adulta (24 h após o tratamento agudo ou 30 dias após o tratamento precoce crônico). Também foram avaliados o ganho de peso e movimentos orofaciais para controle de possíveis efeitos colaterais. Ao fim das avaliações os animais foram eutanaziados para coleta de tecido cerebral e imunohistoquímica de óxido nítrico sintase (nNOS). Resultados: A administração aguda de NPS promoveu: 1) uma diminuição da interação social tanto de animais Wistar quanto de SHR; 2) uma atenuação do déficit de medo condicionado ao contexto na linhagem SHR. No tratamento preventivo crônico com NPS, animais SHR apresentaram uma atenuação dos déficits de interação social e medo condicionado ao contexto e da hiperlocomoção. Não houve xii modificações no ganho de peso e movimentos orofaciais. Nenhuma alteração de expressão proteica de nNOS foi encontrada nas estruturas analisadas. Conclusões: O tratamento agudo com NPS mostrou um possível efeito antipsicótico. O tratamento crônico preventivo se mostrou eficaz em atenuar o desenvolvimento das alterações comportamentais apresentadas pela linhagem SHR, sem induzir efeitos colaterais. Em conjunto, os dados mostram um grande potencial terapêutico e preventivo de manipulações do sistema nitrérgico, que podem, no futuro, beneficiar diversos pacientes portadores de esquizofrenia.
Introdução: A esquizofrenia é um dos transtornos mentais mais graves e incapacitantes. Sua manifestação se dá no final da adolescência /início da vida adulta. O tratamento é realizado com o uso contínuo de antipsicóticos, que não beneficiam a todos os pacientes e podem gerar devastadores efeitos colaterais. Nesse contexto, torna-se interessante a investigação de novas drogas e abordagens terapêuticas não só para o tratamento da doença como para a sua prevenção. Evidências têm surgido apoiando alterações do sistema nitrérgico associadas à fisiopatologia da esquizofrenia. Objetivos: O objetivo do presente estudo é avaliar os efeitos do tratamento com um doador de óxido nítrico (nitroprussiato de sódio ? NPS) em um modelo animal de esquizofrenia ? a linhagem SHR (Spontaneusly Hypertensive Rats). A administração aguda em animais adultos objetivou verificar o potencial do NPS em atenuar as manifestações comportamentais já desenvolvidas na linhagem SHR. A administração crônica e precoce de NPS em animais jovens pretendeu investigar seu potencial para prevenir o desenvolvimento dessas alterações comportamentais. Métodos: O tratamento com diferentes doses de NPS foi realizado em animais Wistar (controle) e SHR em duas situações: 1) agudamente, na idade adulta, 2) dos 30 aos 60 dias de vida. Para ambos os tratamentos, os testes de interação social (mimetiza sintomas negativos da esquizofrenia) com avaliação de locomoção (modela sintomas positivos), inibição pré-pulso (avalia processamento de informações pré-atencionais) e medo condicionado ao contexto (mimetiza entendimento de contexto emocional) foram realizados na idade adulta (24 h após o tratamento agudo ou 30 dias após o tratamento precoce crônico). Também foram avaliados o ganho de peso e movimentos orofaciais para controle de possíveis efeitos colaterais. Ao fim das avaliações os animais foram eutanaziados para coleta de tecido cerebral e imunohistoquímica de óxido nítrico sintase (nNOS). Resultados: A administração aguda de NPS promoveu: 1) uma diminuição da interação social tanto de animais Wistar quanto de SHR; 2) uma atenuação do déficit de medo condicionado ao contexto na linhagem SHR. No tratamento preventivo crônico com NPS, animais SHR apresentaram uma atenuação dos déficits de interação social e medo condicionado ao contexto e da hiperlocomoção. Não houve xii modificações no ganho de peso e movimentos orofaciais. Nenhuma alteração de expressão proteica de nNOS foi encontrada nas estruturas analisadas. Conclusões: O tratamento agudo com NPS mostrou um possível efeito antipsicótico. O tratamento crônico preventivo se mostrou eficaz em atenuar o desenvolvimento das alterações comportamentais apresentadas pela linhagem SHR, sem induzir efeitos colaterais. Em conjunto, os dados mostram um grande potencial terapêutico e preventivo de manipulações do sistema nitrérgico, que podem, no futuro, beneficiar diversos pacientes portadores de esquizofrenia.
Descrição
Citação
DIANA, Mariana Cepollaro. Caracterização dos efeitos de um doador de óxido nítrico em um modelo animal de esquizofrenia. 2015. Dissertação (Mestrado) - Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, 2015.