Influência do número de cópias do gene da ECA sobre o desenvolvimento da nefropatia em camundongos diabéticos
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Data
2014-07-31
Autores
Bertoncello, Nadia de Sousa da Cunha [UNIFESP]
Orientadores
Casarini, Dulce Elena [UNIFESP]
Tipo
Tese de doutorado
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Resumo
Nos últimos anos, grande esforço tem sido direcionado não só ao entendimento do genoma humano, mas também à investigação de genes candidatos que possam influenciar o desenvolvimento ou progressão de desordens humanas freqüentes e complexas, como o diabetes melito (DM). Sabe-se que a nefropatia diabética (ND) acomete 30-50% dos pacientes diabéticos tipo 1, e aproximadamente 10-40% dos diabéticos tipo 2. A hiperglicemia crônica não é a única causa responsável pelas complicações renais; fatores genéticos desempenham importante papel. Estudos populacionais em famílias já demonstraram associação entre ND e o polimorfismo de inserção / deleção (I/D) no íntron 16 do gene da enzima conversora de angiotensina I (ECA), resultando em diferenças nas concentrações plasmática e tecidual de ECA (I/I, 76%; I/D, 100%; D/D, 126% em média). Além disto, o sistema renina angiotensina (SRA) e o sistema calicreína cinina (SCC) podem ser ativados pela hiperglicemia. Sendo assim, o objetivo do presente estudo foi avaliar a modulação exercida pelo número de cópias do gene da ECA associado ao DM, sobre a expressão, atividade e balanço entre os componentes dos sistemas renina angiotensina renal, e correlacionar com indicadores de função renal, ao final de 12 semanas de protocolo experimental. Os resultados do presente estudo mostram que o aumento do número de cópias do gene da ECA, associado ao DM induz disfunção renal significativa, evidenciada por alterações morfológicas e funcionais do órgão. A susceptibilidade para o desenvolvimento da ND, apresentada pelos animais 3-cópias, está associada a um desequilíbrio da atividade de diversas enzimas do SRA (renina, ECA e ECA2) levando ao aumento da síntese de Ang II e principalmente de Ang-(1-7). Este aumento da concentração renal de Ang-(1-7) parece potencializar o efeito deletério desencadeado pela Ang II sobre a estrutura e função renal. Além do envolvimento do SRA no desenvolvimento da ND, nossos resultados também mostram importante participação do SCC, evidenciado pelo aumento da bradicinina apenas no grupo 3-cópias diabético. Em conjunto, estas alterações mostram-se extremamente relevantes para o desenvolvimento da ND no grupo 3-cópias diabético, e estão associadas ao significativo aumento da taxa de mortalidade do grupo. Em suma, estas adaptações indicam que os efeitos deletérios desencadeados sobre a função renal dos animais 3- cópias diabéticos são, ao menos em parte, decorrentes de uma combinação de fatores não usualmente descrita na literatura científica. Desta forma, os dados aqui apresentados mostram-se inovadores e contribuem na busca pelo entendimento dos complexos mecanismos envolvidos no desenvolvimento da ND, com vistas à otimização do tratamento dos pacientes acometidos por esta complicação.
In recent years, much effort has been directed not only to the understanding of human genome, but also to investigation of candidate genes that may influence the development or progression of frequent and complex human disorders such as diabetes mellitus (DM). It is well known that diabetic nephropathy (DN) affects 30-50% of type 1 diabetic patients and approximately 10-40% of type 2 diabetics. Chronic hyperglycemia is not the only cause responsible for renal complications; genetic factors play an important role. Population studies in families have shown an association between DN and insertion / deletion (I / D) polymorphism in intron 16 of the angiotensin-converting enzyme (ACE) gene, resulting in differences in plasma and tissue ACE (I / I, 76%, L / R 100%, D / A, 126% on average). In addition, the renin angiotensin system (RAS) and the kallikrein kinin system (CMS) can be activated by hyperglycemia. Thus, the aim of this study was to evaluate the modulation of ACE copies number associated with DM, on the expression, activity and balance between the components of the renal renin angiotensin system, and correlate with indicators of renal function, after 12 weeks of experimental protocol. The results of this study show that increased number of copies of the ACE gene, associated with DM, induces significant renal dysfunction, as evidenced by morphological and functional changes. The susceptibility to the development of DN in 3-copies animals is associated with an imbalance in activity of various enzymes (SRA renin, ACE and ACE2) leading to increased synthesis of Ang II and Ang-(1-7). Increased renal concentration of Ang-(1-7) appears to potentiate the deleterious effects triggered by Ang II on renal structure and function. Apart from the involvement of the RAS in the development of DN, our results also show increased bradykinin concentration only 3-copies diabetic group. Taken together, these changes show to be extremely relevant to the development of DN in 3-copies group, and are associated with significant increased the mortality rate. These adaptations indicate that the deleterious effects described in 3-copies diabetic group are, at least in part, due to a combination of factors not usually described in the scientific literature. Thus, the data presented here show up innovative and contribute for understanding the complex mechanisms involved in the development of DN, in order to optimize the treatment of patients with this complication.
In recent years, much effort has been directed not only to the understanding of human genome, but also to investigation of candidate genes that may influence the development or progression of frequent and complex human disorders such as diabetes mellitus (DM). It is well known that diabetic nephropathy (DN) affects 30-50% of type 1 diabetic patients and approximately 10-40% of type 2 diabetics. Chronic hyperglycemia is not the only cause responsible for renal complications; genetic factors play an important role. Population studies in families have shown an association between DN and insertion / deletion (I / D) polymorphism in intron 16 of the angiotensin-converting enzyme (ACE) gene, resulting in differences in plasma and tissue ACE (I / I, 76%, L / R 100%, D / A, 126% on average). In addition, the renin angiotensin system (RAS) and the kallikrein kinin system (CMS) can be activated by hyperglycemia. Thus, the aim of this study was to evaluate the modulation of ACE copies number associated with DM, on the expression, activity and balance between the components of the renal renin angiotensin system, and correlate with indicators of renal function, after 12 weeks of experimental protocol. The results of this study show that increased number of copies of the ACE gene, associated with DM, induces significant renal dysfunction, as evidenced by morphological and functional changes. The susceptibility to the development of DN in 3-copies animals is associated with an imbalance in activity of various enzymes (SRA renin, ACE and ACE2) leading to increased synthesis of Ang II and Ang-(1-7). Increased renal concentration of Ang-(1-7) appears to potentiate the deleterious effects triggered by Ang II on renal structure and function. Apart from the involvement of the RAS in the development of DN, our results also show increased bradykinin concentration only 3-copies diabetic group. Taken together, these changes show to be extremely relevant to the development of DN in 3-copies group, and are associated with significant increased the mortality rate. These adaptations indicate that the deleterious effects described in 3-copies diabetic group are, at least in part, due to a combination of factors not usually described in the scientific literature. Thus, the data presented here show up innovative and contribute for understanding the complex mechanisms involved in the development of DN, in order to optimize the treatment of patients with this complication.
Descrição
Citação
BERTONCELLO, Nadia de Sousa da Cunha. Influência do número de cópias do gene da ECA sobre o desenvolvimento da nefropatia em camundongos diabéticos. 2014. Tese (Doutorado) - Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, 2014.