Papel do receptor do inteferon gamma na atividade imunomoduladora e citoprotetora das célulastronco mesenquimais utilizando um modelo de lesão renal aguda
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Data
2014-03-31
Autores
Costa, Priscilla Barbosa [UNIFESP]
Orientadores
Camara, Niels Olsen Saraiva Camara [UNIFESP]
Tipo
Dissertação de mestrado
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Resumo
A lesão renal aguda (LRA) é considerada uma patologia multifatorial progressiva atingindo milhões de pessoas em todo mundo com limitadas opções de tratamento. O uso de células-tronco mesenquimais (CTMs) apresenta-se como uma terapia promissora com grande potencial reparador. No entanto, para um sucesso clínico, é importante considerar a relação CTMs com o microambiente inflamatório da lesão (TNF? e IFN?), o qual parece potencializar a sua ação terapêutica. Portanto, este estudo avaliou o papel do do IFN? na ativação das CTMs utilizando um modelo de LRA induzida por isquemia e reperfusão (IR). Primeiramente após o seu isolamento (tecido adiposo), as CTMs de ambas as fontes (WT=selvagem e IFN?R KO=nocautes) compartilharam características comuns de células-tronco como morfologia fibroblastóide, painel imunofenotípico característico e diferenciação em linhagens mesenquimais (osteócitos, condrócitos e adipócitos). Após a terapêutica, foi evidenciado que as CTMs-IFN?R KO foram menos renoprotetoras do que as CTMs-WT. Os animais que receberam infusão de CTMs-IFN?R KO apresentaram maior disfunção renal, maior índice de apoptose/necrose, menos proliferação tecidual, maior estresse oxidativo e menos angiogênese renal quando comparados aos animais tratados com CTMs-WT. Posteriormente, observamos que a perda do potencial regenerativo das CTMs-IFN?R KO estava associada a uma redução do potencial imunomodulatório. Os animais injetados com CTMs nocautes demostraram no tecido renal maiores índices de infiltrado inflamatório (CD3, CD11b) com um perfil Th1 (TNF-?, IL-1?, MCP-1) de resposta inflamatória. Por outro lado, o grupo de animais tratados com CTMs-WT apresentou um perfil Th2 de resposta imune (IL-4, IL-10), com maior expressão de moléculas imunoregulatórias como IDO, PGE-2, IRF-4/IRF-5. Na tentativa de elucidar o mecanismo envolvido evidenciamos in vitro que tanto as CTMs-WT como as CTMs-IFN?R KO diminuíram a taxa de apoptose e estresse oxidativo das células tubulares submetidas a uma lesão por hipóxia (1% O2). Entretanto, quando avaliamos o potencial imunossupressor in vitro verificamos que em relação às CTMs-WT, as CTMs-IFN?R KO foram menos eficazes em inibir a proliferação de linfócitos CD3+/CD4+ e CD3+/CD8+ e apresentaram baixa expressão de moléculas imunomoduladoras como PGE-2 e IDO, as quais estavam aumentadas nas CTMs-WT. Em conclusão, nossos dados sugerem que o IFN? é considerado uma peça chave para a ativação das CTMs e possui um papel fundamental na modulação de suas propriedades imunomodulatórias in vitro e in vivo. Acreditamos que o controle da sinalização do IFN? pode ser crucial para a elaboração de novas estratégias terapêuticas proporcionando o uso mais efetivo das CTMs na prática clínica
Descrição
Citação
COSTA, Priscilla Barbosa. Papel do receptor do inteferon gamma na atividade imunomoduladora e citoprotetora das célulastronco mesenquimais utilizando um modelo de lesão renal aguda. 2014. Dissertação (Mestrado) - Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, 2014.