Vias de sinalização, ativadas por fsh e relaxina, envolvidas no controle da proliferação e diferenciação de células de sertoli

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Data
2015-08-31
Autores
Nascimento, Aline Rosa [UNIFESP]
Orientadores
Lazari, Maria de Fatima Magalhaes [UNIFESP]
Tipo
Tese de doutorado
Título da Revista
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Resumo
Células de Sertoli imaturas proliferam e diversos fatores modulam esse processo, incluindo FSH, testosterona, ácido retinóico, hormônios tireoideanos, ativina, insulina, fatores de crescimento semelhantes a insulina, estrógeno e uma série de fatores parácrinos, incluindo relaxina. O controle do período de transição de um estágio proliferativo para o estágio de diferenciação é crucial para determinar o número de células de Sertoli que darão suporte para a espermatogênese, mas os mecanismos envolvidos nesse controle ainda não estão estabelecidos. Células de Sertoli de ratos de 15 dias de idade proliferam, mas estão próximas do fim da proliferação e início da diferenciação. Nesse estágio, FSH e relaxina estimulam a proliferação celular, mas seus efeitos não são aditivos ou sinérgicos. Nosso objetivo foi investigar a interação entre os dois hormônios nessa fase do desenvolvimento da célula de Sertoli. Após 30 minutos de exposição, FSH estimulou fortemente, enquanto relaxina inibiu levemente a produção de AMP cíclico. Relaxina rápida e transientemente ativou, enquanto FSH rapidamente inibiu a fosforilação de ERK1/2 e AKT, e essa inibição persistiu por até 30 min. Adição simultânea de relaxina reduziu o efeito do FSH sobre a produção de AMP cíclico e a fosforilação ERK1/2 e AKT. O efeito inibitório do FSH sobre a fosforilação ERK1/2 e AKT foi intensamente aumentado pela isobutilmetilxantina (IBMX), e parcialmente inibido pelo H89, mas não pelo inibidor de Epac1/2. O efeito do FSH sobre a expressão de um grupo de genes relacionados ao controle do ciclo celular foi complexo, mas em geral pareceu direcionar as células para a diferenciação. Os efeitos de relaxina sobre a expressão de genes relacionados a ciclo celular não atingiram os critérios de significância: 2 vezes de alteração e P?0,05. FSH não afetou a ativação do fator de transcrição NF-?B, mas fortemente estimulou a fosforilação de CREB, e a inibição de CREB ou Epac, mas não de PKA, inibiu a expressão, induzida pelo FSH, do marcador de diferenciação inibina ?. Relaxina não afetou a fosforilação de CREB, mas deslocou a expressão de NF-?B do citoplasma para o núcleo, por um mecanismo que parece envolver degradação de IkB-?. Concluímos que, nesse período de transição, FSH começa a direcionar as células para a diferenciação por uma via dependente de AMP cíclico, a qual envolve ativação de CREB por vias dependentes e independentes de PKA. Relaxina afeta as mesmas vias na direção oposta e pode atuar como um regulador autócrino/parácrino, cuja ação se contrapõe à do FSH para garantir que o número apropriado de células de Sertoli seja produzido.
Descrição
Citação
NASCIMENTO, Aline Rosa. Vias de sinalização, ativadas por fsh e relaxina, envolvidas no controle da proliferação e diferenciação de células de sertoli. 2015. Tese (Doutorado em Farmacologia) - Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, 2015.