Análise da sinalização do hormônio tireoideano em cérebros humanos: possíveis correlações entre o hormônio tireoideano e a depressão
Data
2016-10-25
Autores
Marcelino, Cícera Pimenta 
Orientadores
Ribeiro, Miriam Oliveira
Tipo
Dissertação de mestrado
Título da Revista
ISSN da Revista
Título de Volume
Resumo
Thyroid hormones (TH) are essential for the maintenance of the central nervous system (CNS). An abnormal hormonal dynamics is related to psychiatric disorders such as depression. Among the different types, Major Depressive Disorder (MDD) is the most common and involves high rates of disability, development of other diseases and increased risk of suicide. The MDD involves changes in the HPA axis and the response to stressful events, as well as disorders in neurotransmitter systems, such as serotonin, norepinephrine and dopamine. Despite the existence of different classes of drugs, recidivism rates and drug resistance are high. Among the strategies to reduce these rates and increase antidepressant treatment efficacy, the supplementation with T3 has been effective. TH signaling in the CNS depends on several factors. Initially it depends on its cellular concentration, which is determined by the transport of T4 and T3 to the cells through MCTs, LATs and OATPs. Inside the cell T4 is activated into T3 by the deiodinases D1 and D2, while D3 inactivates T4 to T3 (rT3) and T2. The action of the transporters and the deiodinases ensures an adequate supply of T3 to thyroid hormones nuclear receptors (TRs), with high affinity for T3. Therefore, we consider the possibility that variations in the T3 signaling in the brain of adults can alter the expression of proteins involved in MDD, justifying the positive results of supplementation with T3 in euthyroid individuals diagnosed with MDD. Thus, our objectives were to determine the existence of a variation in TH signaling in the temporal cortex of adults, determine which factors are responsible for this variation and investigate whether there is an association between the variation in T3 signaling and the gene expression related to depression. For this, we established a gene expression profile by analyses of the Brodmann area 38 (BA38) from 15 postmortem humans. Our results suggest that there is variation in T3 signaling in the temporal cortex that depends on the TH transport by carriers and correguladores. Furthermore, the change in signal correlates with the expression of many genes likely involved in the pathogenesis of TDM.
Os hormônios tireoideanos (HT) são fundamentais para a manutenção do Sistema Nervoso Central (SNC). Uma dinâmica hormonal anormal está relacionada à distúrbios psiquiátricos, como a depressão. Dentre os diversos tipos, o Transtorno Depressivo Maior (TDM) é um dos mais comuns e envolve altos índices de incapacitação, de desenvolvimento de outras doenças e maiores riscos de suicídio. O TDM envolve alterações no eixo HHA e na resposta à eventos estressores, além de disfunções nos sistemas de neurotransmissores, como a serotonina, noradrenalina e dopamina. Apesar da existência de diferentes classes de fármacos, os índices de reincidência e de resistência aos medicamentos são altos. Dentre as estratégias para diminuir esses índices e aumentar a eficiência do tratamento antidepressivo, há a suplementação com T3 que tem se mostrado eficiente. A sinalização do HT no SNC depende de diversos fatores. Inicialmente depende de sua concentração celular, que é determinada pelo transporte do T3 e T4 para as células realizado pelos transportadores MCTs, LATs e OATPs. Após a entrada do HT na célula, torna-se necessária a ativação do T4 em T3, o que é realizado pelas desiodases D1 e D2, enquanto a D3 tem a função de inativar o T4 e T3 a T3 reverso (T3r) e a T2. A ação dos transportadores e das desiodases garante um suprimento adequado de T3 para os receptores nucleares de iodotironinas (TRs), que possuem alta afinidade pelo T3. Nesse contexto, nossa hipótese de trabalho contemplou a possibilidade de que variações na sinalização do T3 no cérebro de indivíduos podem alterar a expressão de proteínas envolvidas na TDM, o que explicaria os resultados positivos da suplementação com T3 em indivíduos eutireoideos diagnosticados com TDM. Assim, nossos objetivos foram determinar se há variação na sinalização do HT no córtex temporal de indivíduos adultos, determinar quais fatores são responsáveis por essa variação e investigar se há associação entre a variação na sinalização do T3 e a expressão de genes envolvidos na depressão. Para isso, elaboramos um perfil de expressão gênica a partir da técnica de microarray da região de Brodmann 38 (BA38) de 15 seres humanos. Os nossos resultados sugerem que há variação na sinalização de T3 no córtex temporal e que esta variação depende do transporte de HT pelos transportadores e dos correguladores. Além disso, a variação na sinalização se correlaciona com a expressão de diversos genes possivelmente envolvidos na patogênese do TDM.
Os hormônios tireoideanos (HT) são fundamentais para a manutenção do Sistema Nervoso Central (SNC). Uma dinâmica hormonal anormal está relacionada à distúrbios psiquiátricos, como a depressão. Dentre os diversos tipos, o Transtorno Depressivo Maior (TDM) é um dos mais comuns e envolve altos índices de incapacitação, de desenvolvimento de outras doenças e maiores riscos de suicídio. O TDM envolve alterações no eixo HHA e na resposta à eventos estressores, além de disfunções nos sistemas de neurotransmissores, como a serotonina, noradrenalina e dopamina. Apesar da existência de diferentes classes de fármacos, os índices de reincidência e de resistência aos medicamentos são altos. Dentre as estratégias para diminuir esses índices e aumentar a eficiência do tratamento antidepressivo, há a suplementação com T3 que tem se mostrado eficiente. A sinalização do HT no SNC depende de diversos fatores. Inicialmente depende de sua concentração celular, que é determinada pelo transporte do T3 e T4 para as células realizado pelos transportadores MCTs, LATs e OATPs. Após a entrada do HT na célula, torna-se necessária a ativação do T4 em T3, o que é realizado pelas desiodases D1 e D2, enquanto a D3 tem a função de inativar o T4 e T3 a T3 reverso (T3r) e a T2. A ação dos transportadores e das desiodases garante um suprimento adequado de T3 para os receptores nucleares de iodotironinas (TRs), que possuem alta afinidade pelo T3. Nesse contexto, nossa hipótese de trabalho contemplou a possibilidade de que variações na sinalização do T3 no cérebro de indivíduos podem alterar a expressão de proteínas envolvidas na TDM, o que explicaria os resultados positivos da suplementação com T3 em indivíduos eutireoideos diagnosticados com TDM. Assim, nossos objetivos foram determinar se há variação na sinalização do HT no córtex temporal de indivíduos adultos, determinar quais fatores são responsáveis por essa variação e investigar se há associação entre a variação na sinalização do T3 e a expressão de genes envolvidos na depressão. Para isso, elaboramos um perfil de expressão gênica a partir da técnica de microarray da região de Brodmann 38 (BA38) de 15 seres humanos. Os nossos resultados sugerem que há variação na sinalização de T3 no córtex temporal e que esta variação depende do transporte de HT pelos transportadores e dos correguladores. Além disso, a variação na sinalização se correlaciona com a expressão de diversos genes possivelmente envolvidos na patogênese do TDM.
Descrição
Citação
MARCELINO, Cicera Pimenta. Análise da sinalização do hormônio tireoideano em cérebros humanos: possíveis correlações entre o hormônio tireoideano e a depressão. 2016. 111 f. Dissertação (Mestrado em Medicina Translacional) - Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, 2016.