Papel dos inflamassomas no controle da infecção por Trypanosoma cruzi
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Data
2013-07-30
Autores
Gonçalves, Virginia Mendes [UNIFESP]
Orientadores
Bortoluci, Karina Ramalho [UNIFESP]
Tipo
Dissertação de mestrado
Título da Revista
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Resumo
Demonstramos pela primeira vez que a infecção pelo T. cruzi induz a produção de IL-1β de uma forma dependente NLRP3 e caspase-1. Camundongos NLRP3-/- e caspase1-/-apresentaram um elevado número de parasitas, apresentando picos de parasitemia mais altos do que animais MyD88-/-, indicando o envolvimento do inflamassoma NLRP3 no controle da fase aguda da infecção pelo T. cruzi. As citocinas inflamatórias IL-6 e IFN-γ foram encontradas nas culturas de esplenócitos de NLRP3-/- e caspase1-/- infectados com T. cruzi. Porém essas células apresentaram uma deficiência na produção de óxido nítrico (NO), que reflete na permissividade de seus macrófagos à replicação do T. cruzi. Curiosamente, a inibição da caspase-1, z-YVAD-fmk, mas não a presença do antagonista de IL-1R (IL-1Ra) aboliram a produção de NO em macrófagos WT e MyD88-/ - e os tornaram mais susceptíveis como as células do NLRP3-/ - e caspase-1-/-. Além disso, a catepsina B parece ser necessária para a ativação de NLRP3 em resposta ao T. cruzi, uma vez que a sua inibição farmacológica aboliu a secreção de IL-1β e NO. Tomados em conjunto os nossos resultados demonstram o papel do inflamassoma NLRP3 no controle da infecção pelo T. cruzi, demonstrando que NLRP3, por uma via dependente de caspase-1 e independente de IL-1R, induz a produção de NO, atribuindo um novo mecanismo efetor para estes receptores.
We demonstrated for the first time that T. cruzi infection induces IL-1β production in a manner dependent on NLRP3 and caspase-1. NLRP3-/- and caspase1-/- mice presented high numbers of T. cruzi parasites, with the parasitemia peak even higher than the susceptible MyD88-/- mice, indicating the involvement of NLRP3 inflammasome in the control of acute phase of T. cruzi infection. Although inflammatory cytokines IL-6 and IFN-γ were found in spleen cells from NLRP3-/- and caspase1-/- infected mice, these mice displayed a severe defect in the production of nitric oxide (NO), which reflects in the impairment of the parasitic capacity of their macrophages. Interestingly, the inhibition of caspase-1 with z-YVAD-fmk, but not the presence of IL-1R antagonist (IL-1Ra) abrogated the NO production by WT and MyD88-/- macrophages and renders them as susceptible as NLRP3-/- and caspase-1-/- cells. Moreover, the cathepsin B seems to be required for NLRP3 activation in response to T. cruzi since its pharmacological inhibition abrogates the IL-1β and NO secretion. Taken together our results demonstrate the role of NLRP3 inflammasome for the control of T. cruzi and point out the NLRP3-induced, caspase-1-dependent and IL-1R-independent NO production as a new effector mechanism for these innate receptors.
We demonstrated for the first time that T. cruzi infection induces IL-1β production in a manner dependent on NLRP3 and caspase-1. NLRP3-/- and caspase1-/- mice presented high numbers of T. cruzi parasites, with the parasitemia peak even higher than the susceptible MyD88-/- mice, indicating the involvement of NLRP3 inflammasome in the control of acute phase of T. cruzi infection. Although inflammatory cytokines IL-6 and IFN-γ were found in spleen cells from NLRP3-/- and caspase1-/- infected mice, these mice displayed a severe defect in the production of nitric oxide (NO), which reflects in the impairment of the parasitic capacity of their macrophages. Interestingly, the inhibition of caspase-1 with z-YVAD-fmk, but not the presence of IL-1R antagonist (IL-1Ra) abrogated the NO production by WT and MyD88-/- macrophages and renders them as susceptible as NLRP3-/- and caspase-1-/- cells. Moreover, the cathepsin B seems to be required for NLRP3 activation in response to T. cruzi since its pharmacological inhibition abrogates the IL-1β and NO secretion. Taken together our results demonstrate the role of NLRP3 inflammasome for the control of T. cruzi and point out the NLRP3-induced, caspase-1-dependent and IL-1R-independent NO production as a new effector mechanism for these innate receptors.
Descrição
Citação
GONÇALVES, Virginia Mendes. Papel dos inflamassomas no controle da infecção por Trypanosoma cruzi. 2013. 56 f. Dissertação (Mestrado) - Instituto de Ciências Ambientais, Químicas e Farmacêuticas, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), Diadema, 2013.