Investigação de sinais prodrômicos e possíveis tratamentos preventivos em um modelo animal de esquizofrenia: a linhagem de ratos shr
Data
2013-11-27
Autores
Niigaki, Suzy Tamie 
Orientadores
Abilio, Vanessa Costhek
Tipo
Tese de doutorado
Título da Revista
ISSN da Revista
Título de Volume
Resumo
Schizophrenia is a severe mental disease which begins after puberty and early adulthood. The pharmacotherapy, characterized by the antipsychotic drugs, even being a useful treatment tool, still remains unsatisfactory. In this way the study of prodromic signs as well as the search for preventive treatments has become very relevant in the attempt to delay or even prevent the onset of the disease. In this context, we have recently proposed the Spontaneously Hypertensive Rats (SHR) as an animal model of Schizophrenia, as long as this strain presented (I) hyperlocomotion; (II) deficits in social behavior (SI); (III) deficits in the prepulse inhibition of startle (PPI) and (IV) contextual fear conditioning (CFC) deficits; furthermore, all these deficits seem to be specifically reverted by antipsychotics drugs and potentiated by proschizophrenic manipulations. In the first part of the project, we analyze these behavioral characteristics in juvenile SHR in order to compare possible prodromal signs in this strain. As a result, we have found that juvenile SHR presents deficits in SI, CFC and latent inhibition; but not in PPI, nor presents hyperlocomotion. These results are in line with the presence of social and cognitive deficits in prodromal phase of the schizophrenia as well as the absence of positive symptoms (here assigned to the hyperlocomotion) in this period. In the sequence, we evaluated the SHR throughout their development to the adult phase, revealing that these deficits persisted in the adulthood. In the second part of the project, we evaluated the effects of a preventive antipsychotic treatment and it results that each drug was able to prevent some behavioral deficits in adult SHR, but also impaired the control strain. In this way, clozapine altered PPI and CFC; quetiapine altered SI and PPI; risperidona altered PPI; while haloperidol altered PPI and promoted hyperlocomotion in both strain. None of the treatment produced extra-pyramidal collateral effects, nor altered sensibilization to methylphenidate. Finally, we evaluated the effects of an atypical antipsychotics combination treatment in two different designs: in the first treatment, we used the same dosage tested before, but in a shorter time interval (TTO A); on the other hand, in the second treatment we used lower doses with the same time interval (TTO B). As a result, both drug combination treatments attenuated the adult SHR hyperlocomotion. Moreover, TTO B reversed CFC deficits, but, as well as TTO A, deteriorated the control performance in CFC task. In this way, we suggest that early interventions may be useful to attenuate schizophrenia-like deficits in the adulthood; but it also may be harmful if administrated to individuals which may not convert to schizophrenic later on. Thus, more studies are needed in order to elaborate a preventive and safe treatment which can be feasible in clinical practice.
A esquizofrenia é um grave transtorno mental que tem início no fim da adolescência e início da idade adulta. Seu tratamento é realizado pelo uso de antipsicóticos, que além de gerar efeitos colaterais graves, não necessariamente beneficia todos os pacientes. Nesse contexto, há um crescente interesse no estudo de sinais prodrômicos e possíveis tratamentos preventivos na tentativa de atrasar ou mesmo evitar o aparecimento da doença em indivíduos com alto risco para o seu desenvolvimento. Nosso grupo recentemente sugeriu a linhagem de ratos SHR (Spontaneously Hypertensive Rats) como um modelo animal de esquizofrenia baseado em alterações comportamentais que essa linhagem apresenta, tais como: (I) hiperlocomoção (modela os sintomas positivos da doença); (II) déficit de interação social (IS) (modela os sintomas negativos); (III) déficit de medo condicionado ao contexto (MCC) e de inibição pré-pulso (PPI) (prejuízos cognitivos); sendo que todas essas alterações são revertidas especificamente por antipsicóticos e agravadas por manipulações pró-esquizofrênicas. Na primeira parte do projeto, analisamos o comportamento dos animais SHR jovens e verificamos que eles já apresentam déficits de IS, de MCC e de inibição latente, mas não apresentam hiperlocomoção ou déficits de PPI. Esses resultados estão de acordo com o aparecimento de sinais prodrômicos (como inibição social e déficits cognitivos) em crianças e adolescentes em alto risco para desenvolver esquizofrenia, mas que ainda não apresentaram o primeiro surto psicótico em si (relacionado, em animais, à hiperlocomoção). Em seguida, avaliamos a linhagem SHR ao longo de seu desenvolvimento até a idade adulta e verificamos que esses déficits permaneceram até a idade adulta, quando também foi detectada a hiperlocomoção desses animais. Na segunda parte do projeto, avaliamos os efeitos de um tratamento preventivo com antipsicóticos nos animais jovens e verificamos que cada droga foi efetiva em prevenir determinadas alterações comportamentais no SHR adulto, mas esse tratamento também prejudicou o desempenho dos animais controle. Assim, a clozapina alterou o desempenho de PPI e MCC; a quetiapina alterou a IS e PPI; a risperidona alterou a PPI enquanto o haloperidol alterou a PPI e promoveu hiperlocomoção em ambas as linhagens. Nenhum tratamento promoveu efeitos colaterais extrapiramidais ou alterou a sensibilização comportamental ao metilfenidato. Na terceira e última parte do projeto avaliamos o efeito de um tratamento combinado de antipsicóticos atípicos com as mesmas doses testadas anteriormente, mas em menor tempo; bem como com doses cinco vezes mais baixas e mesmo tempo de tratamento. Ambas as combinações atenuaram a hiperlocomoção da linhagem SHR adulta. Além disso, o tratamento com doses baixas atenuou déficits de MCC, mas ambos os tratamentos combinados pioraram o desempenho de animais controle na tarefa de MCC. Nesse sentido, podemos sugerir que o tratamento precoce em jovens pode ser benéfico em atenuar alterações comportamentais relacionadas à esquizofrenia na idade adulta, mas ele também pode promover efeitos deletérios em indivíduos saudáveis que não venham a desenvolver a doença posteriormente, portanto muitas considerações ainda devem ser realizadas antes de aplicar um tratamento preventivo seguro na prática clínica.
A esquizofrenia é um grave transtorno mental que tem início no fim da adolescência e início da idade adulta. Seu tratamento é realizado pelo uso de antipsicóticos, que além de gerar efeitos colaterais graves, não necessariamente beneficia todos os pacientes. Nesse contexto, há um crescente interesse no estudo de sinais prodrômicos e possíveis tratamentos preventivos na tentativa de atrasar ou mesmo evitar o aparecimento da doença em indivíduos com alto risco para o seu desenvolvimento. Nosso grupo recentemente sugeriu a linhagem de ratos SHR (Spontaneously Hypertensive Rats) como um modelo animal de esquizofrenia baseado em alterações comportamentais que essa linhagem apresenta, tais como: (I) hiperlocomoção (modela os sintomas positivos da doença); (II) déficit de interação social (IS) (modela os sintomas negativos); (III) déficit de medo condicionado ao contexto (MCC) e de inibição pré-pulso (PPI) (prejuízos cognitivos); sendo que todas essas alterações são revertidas especificamente por antipsicóticos e agravadas por manipulações pró-esquizofrênicas. Na primeira parte do projeto, analisamos o comportamento dos animais SHR jovens e verificamos que eles já apresentam déficits de IS, de MCC e de inibição latente, mas não apresentam hiperlocomoção ou déficits de PPI. Esses resultados estão de acordo com o aparecimento de sinais prodrômicos (como inibição social e déficits cognitivos) em crianças e adolescentes em alto risco para desenvolver esquizofrenia, mas que ainda não apresentaram o primeiro surto psicótico em si (relacionado, em animais, à hiperlocomoção). Em seguida, avaliamos a linhagem SHR ao longo de seu desenvolvimento até a idade adulta e verificamos que esses déficits permaneceram até a idade adulta, quando também foi detectada a hiperlocomoção desses animais. Na segunda parte do projeto, avaliamos os efeitos de um tratamento preventivo com antipsicóticos nos animais jovens e verificamos que cada droga foi efetiva em prevenir determinadas alterações comportamentais no SHR adulto, mas esse tratamento também prejudicou o desempenho dos animais controle. Assim, a clozapina alterou o desempenho de PPI e MCC; a quetiapina alterou a IS e PPI; a risperidona alterou a PPI enquanto o haloperidol alterou a PPI e promoveu hiperlocomoção em ambas as linhagens. Nenhum tratamento promoveu efeitos colaterais extrapiramidais ou alterou a sensibilização comportamental ao metilfenidato. Na terceira e última parte do projeto avaliamos o efeito de um tratamento combinado de antipsicóticos atípicos com as mesmas doses testadas anteriormente, mas em menor tempo; bem como com doses cinco vezes mais baixas e mesmo tempo de tratamento. Ambas as combinações atenuaram a hiperlocomoção da linhagem SHR adulta. Além disso, o tratamento com doses baixas atenuou déficits de MCC, mas ambos os tratamentos combinados pioraram o desempenho de animais controle na tarefa de MCC. Nesse sentido, podemos sugerir que o tratamento precoce em jovens pode ser benéfico em atenuar alterações comportamentais relacionadas à esquizofrenia na idade adulta, mas ele também pode promover efeitos deletérios em indivíduos saudáveis que não venham a desenvolver a doença posteriormente, portanto muitas considerações ainda devem ser realizadas antes de aplicar um tratamento preventivo seguro na prática clínica.
Descrição
Citação
NIIGAKI, Suzy Tamie. Investigação de sinais prodrômicos e possíveis tratamentos preventivos em um modelo animal de esquizofrenia: a linhagem de ratos shr. 2013. 82 f. Tese (Doutorado) - Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, 2013.