Evolução das alterações no metabolismo energético cerebral ao longo dos diferentes estágios do transtorno bipolar
Data
2015-12-18
Autores
Mansur, Rodrigo Barbachan 
Orientadores
Brietzke, Elisa Macedo
Tipo
Tese de doutorado
Título da Revista
ISSN da Revista
Título de Volume
Resumo
Metabolic comorbidities are frequent in individuals with bipolar disorder (BD), including a high prevalence of diabetes mellitus and metabolic syndrome in this population. Several biological systems related to energy metabolism have been shown to be altered in BD, but the pathophysiology of metabolic changes in BD remains largely unknown. Recent theories postulate that the brain prioritizes its own energy supply, modulating the peripheral metabolism through the regulation of allocation and nutrient intake ("selfish brain? theory). The studies that compose this thesis were based on the hypothesis that the metabolic changes observed in BD are the result of an inefficient regulation of brain energy supply and its compensatory responses. The aim was to investigate the relationship between energy metabolism and clinical and biological characteristics of BD over the course of the illness. Towards this aim we conducted a casecontrol study comparing three groups: 30 patients with BD in the early stages (defined as less than 5 episodes of mania or depression), 30 patients with BD in late stages (defined as more than 5 episodes of mania or depression) and 30 healthy volunteers. All subjects were submitted to standardized psychiatric interview and blood sampling for analysis of markers of glucose metabolism, oxidative stress, stress response, lipids and regulatory hormones. The results demonstrate that the presence of metabolic comorbidities moderate clinical and biological features of the disease. Patients in the late stages of BD had a higher prevalence of metabolic comorbidities, when compared to patients in the early stages and healthy controls. Conversely, the presence of metabolic abnormalities (e.g. insulin resistance and dyslipidemia) was associated with an unfavorable course of BD, characterized by a higher number of previous mood episodes and poor psychosocial functioning. Furthermore, the stages of BD and the presence of impaired glucose metabolism or diabetes mellitus impacted the activity levels of the antioxidant enzymes 17 glutathione peroxidase and superoxide dismutase. Finally, it was also documented that in patients with BD, broad changes in energy metabolism, such as abnormalities in glucose metabolism, leptin levels and activity of antioxidant enzymes were associated with activation of the stress response system, assessed by levels of the biomarker copeptin. All results described herein were independent of keys confounders such as socio-demographic characteristics, smoking and use of psychotropic medications. In conclusion, not only BD is frequently associated with metabolic comorbidities, but they also affect several different domains of the illness, as demonstrated by the results of the studies that comprise this thesis. The differences in course, psychosocial functioning and pathophysiological substrates observed among patients with BD in the late and early stages, as well as between patients and controls, indicate that metabolic systems are, in fact, prominently involved in BD pathophysiology and are therefore promising targets for the development of future clinical and therapeutic investigations.
Alterações metabólicas são comuns em pacientes com transtorno bipolar (TB), incluindo uma alta prevalência de diabetes mellitus e síndrome metabólica nessa população. Já foi demonstrado que diversos sistemas biológicos relacionados ao metabolismo energético estão alterados no TB, mas a fisiopatologia das alterações metabólicas nesse transtorno continua largamente desconhecida. Teorias recentes postulam que o cérebro prioriza seu próprio suprimento de energia, modulando o metabolismo periférico através de regulação da alocação e ingestão de nutrientes (teoria do ?cérebro egoísta?). Os estudos que compõem esta tese basearam-se na hipótese de que as alterações metabólicas observadas no TB são resultado de uma regulação ineficiente do suprimento energético cerebral e de suas respostas compensatórias. O objetivo foi investigar a relação entre metabolismo energético e características clínicas e biológicas do TB ao longo da evolução da doença. Para isso foi realizado um estudo de casocontrole comparando-se 3 grupos: 30 pacientes portadores de TB em estágios iniciais (definido com menos de 5 episódios de mania ou depressão), 30 portadores de TB em estágios tardios (definido com mais de 5 episódios de mania ou depressão) e 30 voluntários saudáveis. Todos os sujeitos foram submetidos à entrevista psiquiátrica padronizada e à coleta de sangue para análise de marcadores de metabolismo da glicose, estresse oxidativo, resposta ao estresse, lipídios e hormônios regulatórios. Os resultados demonstram que a presença de comorbidades metabólicas modera aspectos clínicos e biológicos da doença. Pacientes nos estágios tardios do TB apresentaram uma prevalência maior de comorbidades metabólicas, quando comparados a pacientes em estágios iniciais e controles saudáveis. De maneira convergente, a presença de alterações metabólicas (p. ex. resistência à insulina e dislipidemia), está associada a um curso desfavorável do TB, caracterizado por um maior número de episódios pregressos de mania ou 15 depressão e um pior funcionamento psicossocial. Além disso, os estágios do TB e a presença de alterações no metabolismo da glicose impactaram os níveis de atividade das enzimas antioxidantes glutationa peroxidase e superóxido dismutase. Finalmente, também foi documentado que, nos pacientes com TB, alterações globais do metabolismo energético, como anormalidades no metabolismo da glicose, em níveis de leptina e na atividade de enzimas antioxidantes estavam associadas à ativação do sistema de resposta ao estresse, avaliado através da dosagem do biomarcador copeptina. Todos os resultados descritos foram independentes de fatores de confusão chaves, como características sócio-demográficas, presença de tabagismo e uso de medicações psicotrópicas. Em conclusão, o TB não apenas está frequentemente associado às comorbidades metabólicas, mas estas também afetam múltiplas dimensões da doença, como demonstrado pelos resultados dos estudos que compõem esta tese. As diferenças de curso, funcionamento psicossocial e substratos fisiopatológicos observadas entre pacientes com TB nos estágios tardios e iniciais, assim como entre pacientes e controles saudáveis, indicam que sistemas metabólicos estão, de fato, envolvidos de forma proeminente na fisiopatologia do TB e são, portanto, alvos promissores para o desenvolvimento de futuras investigações clínicas e terapêuticas.
Alterações metabólicas são comuns em pacientes com transtorno bipolar (TB), incluindo uma alta prevalência de diabetes mellitus e síndrome metabólica nessa população. Já foi demonstrado que diversos sistemas biológicos relacionados ao metabolismo energético estão alterados no TB, mas a fisiopatologia das alterações metabólicas nesse transtorno continua largamente desconhecida. Teorias recentes postulam que o cérebro prioriza seu próprio suprimento de energia, modulando o metabolismo periférico através de regulação da alocação e ingestão de nutrientes (teoria do ?cérebro egoísta?). Os estudos que compõem esta tese basearam-se na hipótese de que as alterações metabólicas observadas no TB são resultado de uma regulação ineficiente do suprimento energético cerebral e de suas respostas compensatórias. O objetivo foi investigar a relação entre metabolismo energético e características clínicas e biológicas do TB ao longo da evolução da doença. Para isso foi realizado um estudo de casocontrole comparando-se 3 grupos: 30 pacientes portadores de TB em estágios iniciais (definido com menos de 5 episódios de mania ou depressão), 30 portadores de TB em estágios tardios (definido com mais de 5 episódios de mania ou depressão) e 30 voluntários saudáveis. Todos os sujeitos foram submetidos à entrevista psiquiátrica padronizada e à coleta de sangue para análise de marcadores de metabolismo da glicose, estresse oxidativo, resposta ao estresse, lipídios e hormônios regulatórios. Os resultados demonstram que a presença de comorbidades metabólicas modera aspectos clínicos e biológicos da doença. Pacientes nos estágios tardios do TB apresentaram uma prevalência maior de comorbidades metabólicas, quando comparados a pacientes em estágios iniciais e controles saudáveis. De maneira convergente, a presença de alterações metabólicas (p. ex. resistência à insulina e dislipidemia), está associada a um curso desfavorável do TB, caracterizado por um maior número de episódios pregressos de mania ou 15 depressão e um pior funcionamento psicossocial. Além disso, os estágios do TB e a presença de alterações no metabolismo da glicose impactaram os níveis de atividade das enzimas antioxidantes glutationa peroxidase e superóxido dismutase. Finalmente, também foi documentado que, nos pacientes com TB, alterações globais do metabolismo energético, como anormalidades no metabolismo da glicose, em níveis de leptina e na atividade de enzimas antioxidantes estavam associadas à ativação do sistema de resposta ao estresse, avaliado através da dosagem do biomarcador copeptina. Todos os resultados descritos foram independentes de fatores de confusão chaves, como características sócio-demográficas, presença de tabagismo e uso de medicações psicotrópicas. Em conclusão, o TB não apenas está frequentemente associado às comorbidades metabólicas, mas estas também afetam múltiplas dimensões da doença, como demonstrado pelos resultados dos estudos que compõem esta tese. As diferenças de curso, funcionamento psicossocial e substratos fisiopatológicos observadas entre pacientes com TB nos estágios tardios e iniciais, assim como entre pacientes e controles saudáveis, indicam que sistemas metabólicos estão, de fato, envolvidos de forma proeminente na fisiopatologia do TB e são, portanto, alvos promissores para o desenvolvimento de futuras investigações clínicas e terapêuticas.
Descrição
Citação
MANSUR, Rodrigo Barbachan. Evolução das alterações no metabolismo energético cerebral ao longo dos diferentes estágios do transtorno bipolar. 2015. Tese (Doutorado) - Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, 2015.