Avaliação do desenvolvimento de tumor pulmonar frente a nova droga imunossupressora FTY720

Abstract

O emprego de drogas imunossupressoras previne a rejeicao do transplante causando, contudo, imunossupressao generalizada e consequentemente aumentando a probabilidade de formacao de tumores nos pacientes que sao submetidos a esta terapeutica. O cancer de pulmao e a principal causa de mortes relacionadas ao cancer em todo mundo, sendo que a estimativa do numero de novos casos de cancer de pulmao no Brasil em 2010 e de 17.800 entre homens e 9.830 entre mulheres. Modelos experimentais em cancer apresentam alteracoes quanto a expressao genica e histologia semelhantes aquelas encontradas em tumores humanos e podem propiciar maior conhecimento sobre a acao de novos agentes terapeuticos. A Uretana e um ester etilico do acido carbamico que induz a formacao de tumores 60 dias apos administracao. O FTY720 e um novo composto sintetico com propriedades imunomoduladoras cujo mecanismo de acao difere dos imunossupressores classicos. A aplicacao de FTY720 resulta em diminuicao dos linfocitos do sangue e da linfa pelo bloqueio do egresso dessas celulas a partir dos orgaos linfoides secundarios, sem contudo afetar a expansao e inducao da resposta imune nestes orgaos. Em modelos experimentais de tumores a administracao de FTY720 previne o crescimento tumoral, inibe a metastase e a angiogenese. Nosso grupo demonstrou recentemente que o emprego do FTY720, na dose de 1mg/kg/dia, no modelo experimental de cancer de pulmao induzido por Uretana nao preveniu o aparecimento de adenomas, mas limitou parcialmente o desenvolvimento o tumor quando administrado 30 dias apos a aplicacao da ultima dose do carcinogeno. Portanto, o objetivo deste trabalho foi investigar o efeito de uma maior dose (5mg/kg/dia) no modelo de tumor pulmonar induzido por Uretana. Camundongos BALB/c machos (12 semanas) foram submetidos a inducao de tumor pulmonar por 2 injecoes de Uretana de 1,5g/Kg cada com intervalo de 48 horas. A administracao de FTY720 foi realizada por gavagem na dose de 5mg/kg/dia durante cinco dias consecutivos, iniciandoBse 30 dias apos a ultima injecao do carcinogeno. Apos 120 dias de inducao tumoral avaliamos a populacao de celulas CD3+CD4+, CD3+CD8+, e celulas T reguladoras no baco, sangue e timo e celulas mieloides supressoras no baco e sangue por citometria de fluxo. Todos os animais que receberam Uretana desenvolveram lesoes pulmonares, e o tratamento com FTY720 nao limitou o desenvolvimento tumoral, ja que 100% dos animais que receberam o composto apresentaram lesoes pulmonares. Quanto a medida das lesoes, o tratamento com FTY720 nao limitou o crescimento tumoral, sendo que o grupo FTY720 30D (9,6mm 2) apresentou uma area total discretamente maior do que o grupo Uretana (5,6mm2). Houve diminuicao nao significativa da porcentagem de celulas T CD4+ e CD8+ e CD11b+ no sangue e aumento na porcentagem de timocitos TCD4+ e TCD8+ nos animais que receberam FTY720. Nos animais submetidos ao processo de inducao tumoral por Uretana houve elevacao na porcentagem de celulas mieloides supressoras no baco e celulas T reguladoras no baco e timo apos a inducao tumoral. A administracao de FTY720 nao reduziu esses valores de forma significativa. No sangue a porcentagem de celulas mieloides supressoras foi similar entre os grupos tratado com FTY720 e Controle. Em conclusao, os animais que receberam FTY720 desenvolveram um maior numero de hiperplasias e nodulos quando comparado ao grupo controle. Nao houve alteracao significativa das celulas T reguladoras e celulas mieloides supressoras nos grupos Uretana e FTY720 30D quando avaliado 120 dias apos a inducao tumoral, sugerindo que as alteracoes nesses subtipos celulares no modelo tumoral possa ser mais precoce