Perfil de hormônios e lipídios circulantes em pacientes com lipodistrofia generalizada congênita em resposta à ingestão alimentar
Data
2020-07-31
Autores
Araujo, Camilla Oliveira Duarte De 
Orientadores
Ribeiro, Eliane Beraldi
Tipo
Tese de doutorado
Título da Revista
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Título de Volume
Resumo
Patients with congenital generalized lipodystrophy (CGL) are not able to store lipids in the adipose tissue, which causes hypoleptinemia, increased appetite, ectopic fat deposition and lipotoxicity. However, a direct comparison between CGL and eutrophic individuals is lacking, regarding both appetite parameters and acylated ghrelin levels, the hormone form that is active in acute food intake stimulation. Moreover, the consequences of the derangements of lipid metabolism on plasma lipids have not been fully examined. The objective of the present study was to address whether and in what extent the subjective appetite parameters and acylated ghrelin response to a meal are affected in CGL individuals, in comparison to eutrophic individuals. An obese group was included in the study, to allow the comparison between a leptin-resistant and a leptin-deficient condition on these aspects. Additionnaly, the plasma lipidomic profile of CGL patients, in comparison to eutrophic individuals, was evaluated at the fasted state and after the intake of a meal. Eutrophic controls (EUT, n=10), obese subjects (OB, n=10) and CGL (n=11) were fasted overnight and then received an ad libitum meal. Blood was collected and the visual analogue scale was applied before and 90 minutes after the meal. Additional blood samples were collected at 30 and 60 minutes for ghrelin determinations. In the CGL patients and eutrophic controls, non-target lipidomics was performed by liquid chromatography–mass spectrometry. The CGL patients showed low fasting levels of leptin and adiponectin, dyslipidemia, and insulin resistance. The caloric intake was similar among the 3 groups. However, both CGL and OB had shorter satiation times than EUT. The CGL patients also had lower satiety time and their sensation of hunger was less attenuated by the meal. Fasting acylated ghrelin levels were lower in CGL than in EUT. After the meal, the levels tended to decrease in EUT but not in CGL and OB individuals. Regarding the lipidomic analysis, clear differences were detected between the groups. Several molecular species of fatty acyls, glycerolipids, glycerophospholipids, and sphyngolipids were altered in the CGL group. All the detected molecular species of fatty acyls were upregulated. Increments of several species of diacylglycerols and of one triacylglycerols species were also observed in the CGL group. Among the glycerophospholipids, we observed alterations of some glycerophosphoethanolamines and glycerophosphoserines species, and of one species of cardiolipins. Among the sphingolipids, one sphingomyelin and one glycosphingolipid species showed downregulation in CGL. The data indicate that CGL patients present appetite disturbances in relation to eutrophic individuals. Their low fasting levels of acylated ghrelin and the absence of the physiological drop after refeeding suggest a role of these disturbances in hunger attenuation and satiety but not in acute satiation. The alterations in the lipid profile of CGL patients indicate that, besides the direct impact of the impairment of TAGs synthesis and lipid droplets formation, the metabolism of complex lipids is also affected in CGL patients. The findings highlight the importance of a deeper comprehension of the role of specific lipid categories in the metabolic derangements present in CGL.
Pacientes portadores de lipodistrofia generalizada congenital (CGL) não são capazes de estocar lipídios no tecido adiposo, o que causa hipoleptinemia, aumento do apetite, deposição ectópica de gordura e lipotoxicidade. Contudo, não existem estudos comparando indivíduos com CGL a eutróficos com relação a parâmetros de apetite e também a níveis de grelina acilada, a forma do hormônio que é ativa em estimular agudamente a ingestão de alimentos. Além disso, as consequências dos distúrbios do metabolism lipídico sobre os lepídios plasmáticos ainda não foi estudada. O presente estudo teve como objetivos avaliar se, e em que medida, as sensações subjetivas de apetite e os níveis de grelina acilada estão afetados na CGL, em resposta à ingestão de uma refeição, em comparação a indivíduos eutróficos. Um grupo obeso foi também incluído para permitir a comparação entre a condição de deficiência de leptina da CGL e a condição de resistência à leptina da obesidade. Adicionalmente, o perfil de lipídios do plasma foi avaliado em indivíduos CGL e eutróficos, no jejum e após ingestão de uma refeição. Indivíduos controle eutróficos (EUT, n=10), obesos (OB, n=10) e portadores de CGL (n=11) permaneceram em jejum por uma noite e então receberam uma refeição ad libitum. Sangue foi coletado e a VAS (visual analogue scale) foi aplicada antes e 90 minutos após a refeição. Amostras adicionais de sangue foram coletadas aos 30 e 60 munutos para determinação dos níveis de grelina ativa. Nos grupos CGL e EUT, a anáilse de lipídios plasmáticos foi realizada por LC-MS/MS. O grupo CGL apresentou níveis baixos de leptina e adiponectina, dislipidemia e resistência à insulina. O consumo calórico foi similar entre os grupos. Contudo, os grupos CGL e OB tiveram tempos de saciação menores do que o grupo EUT. Os pacientes CGL também tiveram tempo de saciedade menor e sua sensação de fome não foi atenuada pela refeição. Os níveis de grelina de jejum foram mais baixos no grupo CGL em relação ao grupo EUT. Após a refeição, os níveis tenderam a cair nos EUT, mas não nos CGL e OB. A análise lipidômica mostrou diferenças claras entre os grupos CGL e EUT. Várias espécies moleculares de acil graxos, glicerolipidios, glicerofosfolipídios e esfingolipídios mostraram-se alteradas no grupo CGL. Todas as espécies alteradas de acil graxos estavam elevadas. Houve também elevação de várias espécies de diacilglicerols e de uma de triacilglicerols no grupo CGL. Dentre os glicerofosfolipídios, houve alterações de algumas espécies de glicerofosfoetanolaminas e glicerofosfoserinas, e de uma espécie de cardiolipina. Dentre os esfingolipídios, houve redução de uma esfingomielina e um glicoesfingolipídio no grupo CGL. Os dados indicam que pacientes com CGL apresentam distúrbios de apetite em comparação a indivíduos saudáveis. Seus níveis baixos de grelina acilada no jejum e a ausência do decaimento fisiológico após a refeição sugerem que estes distúrbios podem ter um papel no prejuízo da atenuação da fome e saciedade. As alterações do perfil lipídico indicam que, além do impacto direto na síntese de triacilgliceróis e formação da gotícula lipídica, o metabolismo de lipídios complexos também está prejudicado em pacientes com CGL. Os achados apontam para a importância do entendimento do papel que categorias específicas de lipídios desempenham nos distúrbios metabólicos da CGL.
Pacientes portadores de lipodistrofia generalizada congenital (CGL) não são capazes de estocar lipídios no tecido adiposo, o que causa hipoleptinemia, aumento do apetite, deposição ectópica de gordura e lipotoxicidade. Contudo, não existem estudos comparando indivíduos com CGL a eutróficos com relação a parâmetros de apetite e também a níveis de grelina acilada, a forma do hormônio que é ativa em estimular agudamente a ingestão de alimentos. Além disso, as consequências dos distúrbios do metabolism lipídico sobre os lepídios plasmáticos ainda não foi estudada. O presente estudo teve como objetivos avaliar se, e em que medida, as sensações subjetivas de apetite e os níveis de grelina acilada estão afetados na CGL, em resposta à ingestão de uma refeição, em comparação a indivíduos eutróficos. Um grupo obeso foi também incluído para permitir a comparação entre a condição de deficiência de leptina da CGL e a condição de resistência à leptina da obesidade. Adicionalmente, o perfil de lipídios do plasma foi avaliado em indivíduos CGL e eutróficos, no jejum e após ingestão de uma refeição. Indivíduos controle eutróficos (EUT, n=10), obesos (OB, n=10) e portadores de CGL (n=11) permaneceram em jejum por uma noite e então receberam uma refeição ad libitum. Sangue foi coletado e a VAS (visual analogue scale) foi aplicada antes e 90 minutos após a refeição. Amostras adicionais de sangue foram coletadas aos 30 e 60 munutos para determinação dos níveis de grelina ativa. Nos grupos CGL e EUT, a anáilse de lipídios plasmáticos foi realizada por LC-MS/MS. O grupo CGL apresentou níveis baixos de leptina e adiponectina, dislipidemia e resistência à insulina. O consumo calórico foi similar entre os grupos. Contudo, os grupos CGL e OB tiveram tempos de saciação menores do que o grupo EUT. Os pacientes CGL também tiveram tempo de saciedade menor e sua sensação de fome não foi atenuada pela refeição. Os níveis de grelina de jejum foram mais baixos no grupo CGL em relação ao grupo EUT. Após a refeição, os níveis tenderam a cair nos EUT, mas não nos CGL e OB. A análise lipidômica mostrou diferenças claras entre os grupos CGL e EUT. Várias espécies moleculares de acil graxos, glicerolipidios, glicerofosfolipídios e esfingolipídios mostraram-se alteradas no grupo CGL. Todas as espécies alteradas de acil graxos estavam elevadas. Houve também elevação de várias espécies de diacilglicerols e de uma de triacilglicerols no grupo CGL. Dentre os glicerofosfolipídios, houve alterações de algumas espécies de glicerofosfoetanolaminas e glicerofosfoserinas, e de uma espécie de cardiolipina. Dentre os esfingolipídios, houve redução de uma esfingomielina e um glicoesfingolipídio no grupo CGL. Os dados indicam que pacientes com CGL apresentam distúrbios de apetite em comparação a indivíduos saudáveis. Seus níveis baixos de grelina acilada no jejum e a ausência do decaimento fisiológico após a refeição sugerem que estes distúrbios podem ter um papel no prejuízo da atenuação da fome e saciedade. As alterações do perfil lipídico indicam que, além do impacto direto na síntese de triacilgliceróis e formação da gotícula lipídica, o metabolismo de lipídios complexos também está prejudicado em pacientes com CGL. Os achados apontam para a importância do entendimento do papel que categorias específicas de lipídios desempenham nos distúrbios metabólicos da CGL.