Estudo do perfil genético e molecular do sistema calicreína-cininas em pacientes portadores de hipercolesterolemia familiar
Data
2019-03-28
Autores
Bittencourt, Clarissa Azevedo 
Orientadores
Pesquero, Joao Bosco
Tipo
Dissertação de mestrado
Título da Revista
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Título de Volume
Resumo
Familial hypercholesterolemia is an autosomal dominant genetic disorder characterized by increased serum levels of total cholesterol and low-density lipoprotein cholesterol. Familial hypercholesterolemia is directly related to the development of cardiovascular diseases, such as hypertension, atherosclerosis, myocardial infarction and coronary disease. In this context, the kallikrein-kinin system actively participates in the regulation of cardiovascular system functions, as demonstrated in studies with angiotensin-converting enzyme inhibitors and has cardioprotective effects mediated by the direct release of nitric oxide by endothelium or stimulated by prostaglandins. No study has so far associated the contribution of the kallikrein-kinin system in the modulation of symptoms or in the pathogenesis of familial hypercholesterolemia. Thus, in this work we investigated the genetic profile of the kallikrein-kinin system in patients with familial hypercholesterolemia. The new generation sequencing of eleven genes related to the kallikrein-kinin system were carried out in 102 patients with familial hypercholesterolemia. 22 rare variants were identified, with nine variants classified as pathogenic by in silico predictors; and 14 polymorphisms. Eight of these variants, present in the ACE, KLK1 and KNG1 genes may be candidate variants to be related to systemic arterial hypertension. Despite the limitations of the association between genotype and phenotype, the results obtained in this work open the opportunity to expand knowledge about the possible modulation of the kallikrein-kinin system in the development of cardiovascular diseases, particularly hypertension, in the context of familial hypercholesterolemia.
A hipercolesterolemia familiar é uma patologia genética autossômica dominante caracterizada pelo aumento dos níveis séricos de colesterol total e de lipoproteína de baixa densidade ligada ao colesterol. A hipercolesterolemia familiar está diretamente relacionada ao desenvolvimento de doenças cardiovasculares, tais como hipertensão, aterosclerose, infarto do miocárdio e doença coronariana. Neste contexto, o sistema calicreína-cininas participa ativamente na regulação das funções do sistema cardiovascular, como demonstrado em estudos com inibidores da enzima conversora de angiotensina, e tem efeitos cardioprotetores mediados pela liberação direta de óxido nítrico pelo endotélio ou estimulada por prostaglandinas. Nenhum estudo, até o momento, associou a participação do sistema calicreína-cininas na modulação dos sintomas ou na patogênese da hipercolesterolemia familiar. Assim, neste trabalho investigamos o perfil genético do sistema calicreína-cininas em pacientes portadores de hipercolesterolemia familiar. Foi realizado o sequenciamento de nova geração de onze genes relacionados ao sistema calicreína-cininas em 102 pacientes portadores de hipercolesterolemia familiar. Foram identificadas 22 variantes gênicas raras, sendo nove variantes classificadas como patogênicas pelos preditores in silico; e 14 polimorfismos. Oito destas variantes, presentes nos genes ACE, KLK1 e KNG1 podem ser variantes candidatas a estarem relacionadas a hipertensão arterial sistêmica. Mesmo com as limitações para realizar a associação entre genótipo e fenótipo, os resultados obtidos neste trabalho abrem oportunidade para expandir o conhecimento sobre a possível modulação do sistema calicreína-cininas no desenvolvimento de doenças cardiovasculares, principalmente a hipertensão, no contexto da hipercolesterolemia familiar.
A hipercolesterolemia familiar é uma patologia genética autossômica dominante caracterizada pelo aumento dos níveis séricos de colesterol total e de lipoproteína de baixa densidade ligada ao colesterol. A hipercolesterolemia familiar está diretamente relacionada ao desenvolvimento de doenças cardiovasculares, tais como hipertensão, aterosclerose, infarto do miocárdio e doença coronariana. Neste contexto, o sistema calicreína-cininas participa ativamente na regulação das funções do sistema cardiovascular, como demonstrado em estudos com inibidores da enzima conversora de angiotensina, e tem efeitos cardioprotetores mediados pela liberação direta de óxido nítrico pelo endotélio ou estimulada por prostaglandinas. Nenhum estudo, até o momento, associou a participação do sistema calicreína-cininas na modulação dos sintomas ou na patogênese da hipercolesterolemia familiar. Assim, neste trabalho investigamos o perfil genético do sistema calicreína-cininas em pacientes portadores de hipercolesterolemia familiar. Foi realizado o sequenciamento de nova geração de onze genes relacionados ao sistema calicreína-cininas em 102 pacientes portadores de hipercolesterolemia familiar. Foram identificadas 22 variantes gênicas raras, sendo nove variantes classificadas como patogênicas pelos preditores in silico; e 14 polimorfismos. Oito destas variantes, presentes nos genes ACE, KLK1 e KNG1 podem ser variantes candidatas a estarem relacionadas a hipertensão arterial sistêmica. Mesmo com as limitações para realizar a associação entre genótipo e fenótipo, os resultados obtidos neste trabalho abrem oportunidade para expandir o conhecimento sobre a possível modulação do sistema calicreína-cininas no desenvolvimento de doenças cardiovasculares, principalmente a hipertensão, no contexto da hipercolesterolemia familiar.
Descrição
Citação
BITTENCOURT, Clarissa Azevedo. Estudo do perfil genético e molecular do sistema calicreína-cininas em pacientes portadores de hipercolesterolemia familiar. 2019. 75f. Dissertação (Mestrado em Biologia Molecular) – Escola Paulista de Medicina, Universidade de São Paulo. São Paulo, 2019.