Avaliação da heterogeneidade das mutações do gene braf (7q34) no melanoma acral lentiginoso
Data
2014-10-09
Autores
Fernandes, Mariana 
Orientadores
Landman, Gilles Landman
Tipo
Dissertação de mestrado
Título da Revista
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Título de Volume
Resumo
Cutaneous melanomas are malignant neoplasms arising from the uncontrolled proliferation of melanocytes skin. Acral lentiginous melanomas occur in non-exposed to solar radiation areas, such as palms, soles and subungual regions, is more common in Asian and African-descent population, accounting for 2-3% of all melanoma cases. Evaluation of signaling pathways in melanoma progression of this subtype contribute to prognostic and establish therapeutic targets. The MAP kinase pathway is responsible for cell growth, differentiation and cell proliferation. Mutations induce constitutive activation of this pathway. Most BRAF mutations (50 to 70%) appear in exons 11 and 15, being V600E by far the most frequent. This mutation activates ERK. Mutations in this gene promote tumorigenesis, angiogenesis and melanoma progression. Objective: To evaluate the mutation heterogeneity of gene BRAF belonging to the MAP kinase pathway in different areas of primary cutaneous acral lentiginous. Patients and Methods: Samples were selected from patients diagnosed as acral lentiginous between 1996 and 2010 in the Department of Pathology, Escola Paulista de Medicina - UNIFESP, a total of 26 cases. Mutations of the BRAF were analized by Sanger sequencing. Results: In acral lentiginous melanomas the mean age of patients was 62.3 years and most African descent (34.6%), the tumors had a mean of 7.2 mm Breslow thickness and 3 mitoses/mm and ulceration in 65.4%. BRAF mutations were identified in 76,9% of the samples had all these were heterogeneous. 59.4% of these mutations have been previously described and 53.1% had functional change in the protein The presence of the mutation and heterogeneity BRAF were correlated with the Breslow thickness less (p = 0.017) and presence of peritumoral inflammatory infiltrate (p = 0.038). Conclusions: Mutations in the BRAF gene were present in acral lentiginous melanomas and in most cases there intratumoral heterogeneity.
Introdução: O melanoma cutâneo é uma neoplasia maligna originada da proliferação descontrolada de melanócitos. Melanomas acrais lentiginosos ocorrem em locais não expostos à radiação solar, como palmas das mãos, solas dos pés e áreas subungueais, sendo mais comum na população asiática e afrodescendente, com frequência aproximada de 2 a 3% de todos os casos de melanoma. Estudos que avaliam as vias de sinalização na progressão deste tipo de melanoma contribuem como indicadores prognósticos e terapia alvo. A via MAP-quinase é uma das responsáveis por sinais celulares de crescimento, diferenciação e proliferação celular. A ativação constitutiva desta via é dada por mutações em vários níveis. As mutações de BRAF aparecem, preferencialmente, nos éxons 11 e 15, na taxa de 50 a 70%, sendo a mutaçãoV600E a mais frequente. As mutações nesse gene promovem a tumorigênese, progressão do melanoma e angiogênese. Objetivo: Estudar em melanomas acrais lentiginosos a heterogeneidade das mutações do éxon 15 do gene BRAF em áreas diferentes de um mesmo tumor. Pacientes e Método: Foram selecionadas amostras de pacientes diagnosticados com melanoma acral lentiginoso, no período de 1996 a 2010 no Departamento de Patologia da Escola Paulista de Medicina - UNIFESP, num total de 26 casos. As mutações do gene BRAF foram analisadas pela técnica de sequenciamento de Sanger. Resultados: Nos casos de melanoma acral lentiginoso a idade média dos pacientes foi de 62,3 anos e maioria afrodescendente (34,6%); os tumores apresentaram Breslow médio de 7,2 mm, índice mitótico médio de 3 mitoses/mm² e ulceração em 65,4%. Quanto a presença de mutação no gene BRAF, 76,9% apresentaram mutação e todos estes eram heterogêneos. Das mutações encontradas, 59,4% foram descritas anteriormente e 53,1% apresentavam alteração funcional na proteína. A presença de mutação e a heterogeneidade de BRAF foram correlacionadas com menor espessura de Breslow (p= 0,017) e presença de infiltrado inflamatório peritumoral (p=0,038). Conclusão: Houve mutações no gene BRAF em melanoma acral lentiginoso e na maioria dos casos existe heterogeneidade intratumoral.
Introdução: O melanoma cutâneo é uma neoplasia maligna originada da proliferação descontrolada de melanócitos. Melanomas acrais lentiginosos ocorrem em locais não expostos à radiação solar, como palmas das mãos, solas dos pés e áreas subungueais, sendo mais comum na população asiática e afrodescendente, com frequência aproximada de 2 a 3% de todos os casos de melanoma. Estudos que avaliam as vias de sinalização na progressão deste tipo de melanoma contribuem como indicadores prognósticos e terapia alvo. A via MAP-quinase é uma das responsáveis por sinais celulares de crescimento, diferenciação e proliferação celular. A ativação constitutiva desta via é dada por mutações em vários níveis. As mutações de BRAF aparecem, preferencialmente, nos éxons 11 e 15, na taxa de 50 a 70%, sendo a mutaçãoV600E a mais frequente. As mutações nesse gene promovem a tumorigênese, progressão do melanoma e angiogênese. Objetivo: Estudar em melanomas acrais lentiginosos a heterogeneidade das mutações do éxon 15 do gene BRAF em áreas diferentes de um mesmo tumor. Pacientes e Método: Foram selecionadas amostras de pacientes diagnosticados com melanoma acral lentiginoso, no período de 1996 a 2010 no Departamento de Patologia da Escola Paulista de Medicina - UNIFESP, num total de 26 casos. As mutações do gene BRAF foram analisadas pela técnica de sequenciamento de Sanger. Resultados: Nos casos de melanoma acral lentiginoso a idade média dos pacientes foi de 62,3 anos e maioria afrodescendente (34,6%); os tumores apresentaram Breslow médio de 7,2 mm, índice mitótico médio de 3 mitoses/mm² e ulceração em 65,4%. Quanto a presença de mutação no gene BRAF, 76,9% apresentaram mutação e todos estes eram heterogêneos. Das mutações encontradas, 59,4% foram descritas anteriormente e 53,1% apresentavam alteração funcional na proteína. A presença de mutação e a heterogeneidade de BRAF foram correlacionadas com menor espessura de Breslow (p= 0,017) e presença de infiltrado inflamatório peritumoral (p=0,038). Conclusão: Houve mutações no gene BRAF em melanoma acral lentiginoso e na maioria dos casos existe heterogeneidade intratumoral.
Descrição
Citação
FERNANDES, Mariana. Avaliação da heterogeneidade das mutações do gene braf (7q34) no melanoma acral lentiginoso. 2014. 86 f. Dissertação (Mestrado) - Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, 2014.