O papel dos receptores B1 e B2 de cininas no reparo do músculo esquelético
Data
2020-12-18
Autores
Silva, Leonardo Martins 
Orientadores
Pesquero, Joao Bosco
Tipo
Tese de doutorado
Título da Revista
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Título de Volume
Resumo
Fibrosis is characterized by an excessive accumulation of extracellular matrix components, being one of the main sequelae acquired after muscle injury. In severe injuries, where healing occurs slowly, fibrosis prevents proper muscle contraction and can lead to muscle contractures and chronic pain. Besides being an important aggravating factor of muscular dystrophies, it is also one of the main causes that lead professional and amateur athletes to abandon their activities early. The study of factors leading to fibrosis reduction and muscle regeneration is strongly relevant. Modulation of B1R and B2R receptor activity of the kallikrein-kinin system has shown benefits in the application of some pathophysiology and, more recently, in tissue regeneration, however, there is a need to better understand this mechanism in skeletal muscle. In this study we assess that animals knocked out for B1 and B2 kinin receptors have histomorphological, cellular and molecular differences regarding post-injury tissue repair when compared to wild-type (WT) animals in the days following the injury. Kinin B2-Receptor Knockout Mice (B2KO) show a pattern of structural disorganization and intense tissue fibrosis in macroscopic evaluations from the 15th post-injury day, when compared with WT animals. Kinin B1-Receptor Knockout Mice (B1KO) showed better performance in post-injury functional tests from the 4th day on, presenting an excellent ability to recover post-injury performance. These animals also showed greater angiogenic capacity, greater regenerative potential and decreased fibrosis through suppression of Col1a via the TGF-β/Smads pathway. Our data also showed that B2KO and B1B2KO animals showed intense tissue destruction, with low myogenic capacity, excessive fibrosis and loss of performance in post-injury functional tests. The results presented in the study corroborate the hypothesis that a probable blockade of the B1 receptor, and/or the overexpression/activation of the B2 receptor in the early stages of acute injury, provide better conditions for maintaining the repair with less fibrosis and gain in function. Therefore, they contribute to the development of new therapeutic tools for musculoskeletal injuries associated with the kallikrein-kinin system and its receptors.
A fibrose é caracterizada por um acúmulo excessivo de componentes da matriz extracelular, sendo uma das principais sequelas adquiridas após a injúria muscular. Em lesões mais graves, em que a cicatrização ocorre de forma lenta, a fibrose impede a contração muscular adequada e pode levar a contraturas musculares e dor crônica. Além de ser um importante agravante das distrofias musculares, é também, uma das principais causas que levam os atletas profissionais e amadores a abandonarem suas atividades precocemente. O estudo de fatores que levem à redução da fibrose e à regeneração muscular é de grande relevância. A modulação da atividade de receptores B1R e B2R do sistema calicreína-cinina têm mostrado benefícios na aplicação de algumas fisiopatologias e, mais recentemente, na regeneração tecidual, no entanto, há necessidade de entender melhor este mecanismo no músculo esquelético. Neste estudo demonstramos que animais nocauteados para os receptores B1 e B2 de cininas possuem diferenças histomorfológicas, celulares e moleculares quanto ao reparo tecidual pós-injúria quando comparados à animais selvagens wildtype (WT) ao longo do tempo. Em comparação com animais WT, os animais nocautes para o receptor B2 de cininas (B2KO) apresentam padrão de desorganização estrutural e intensa fibrose tecidual nas avaliações macroscópicas a partir do 15º dia pós-injúria. Os animais nocautes para o receptor B1 de cininas (B1KO) obtiveram melhores desempenhos em testes funcionais pós-injúria a partir do 4º dia, demonstrando uma excelente capacidade de recuperação do desempenho pósinjúria. Esses animais apresentaram maior capacidade angiogênica, maior potencial regenerativo e diminuição da fibrose através da supressão do Col1a pela via TGF- β/Smads. Em comparação, os animais B2KO e B1B2KO apresentaram intensa destruição tecidual, com baixa capacidade miogênica, fibrose excessiva e piora na recuperação do desempenho em testes funcionais pós-injúria. Os resultados obtidos no presente estudo corroboram a hipótese de que um provável bloqueio do receptor B1, e/ou a superexpressão/ativação do receptor B2 nos estágios iniciais da lesão aguda, propiciam melhores condições de manutenção do reparo com menos fibrose e ganho de função. Portanto, contribuem para oxvi desenvolvimento de novas ferramentas terapêuticas para injúrias musculoesqueléticas associadas ao sistema calicreína-cinina e seus receptores.
A fibrose é caracterizada por um acúmulo excessivo de componentes da matriz extracelular, sendo uma das principais sequelas adquiridas após a injúria muscular. Em lesões mais graves, em que a cicatrização ocorre de forma lenta, a fibrose impede a contração muscular adequada e pode levar a contraturas musculares e dor crônica. Além de ser um importante agravante das distrofias musculares, é também, uma das principais causas que levam os atletas profissionais e amadores a abandonarem suas atividades precocemente. O estudo de fatores que levem à redução da fibrose e à regeneração muscular é de grande relevância. A modulação da atividade de receptores B1R e B2R do sistema calicreína-cinina têm mostrado benefícios na aplicação de algumas fisiopatologias e, mais recentemente, na regeneração tecidual, no entanto, há necessidade de entender melhor este mecanismo no músculo esquelético. Neste estudo demonstramos que animais nocauteados para os receptores B1 e B2 de cininas possuem diferenças histomorfológicas, celulares e moleculares quanto ao reparo tecidual pós-injúria quando comparados à animais selvagens wildtype (WT) ao longo do tempo. Em comparação com animais WT, os animais nocautes para o receptor B2 de cininas (B2KO) apresentam padrão de desorganização estrutural e intensa fibrose tecidual nas avaliações macroscópicas a partir do 15º dia pós-injúria. Os animais nocautes para o receptor B1 de cininas (B1KO) obtiveram melhores desempenhos em testes funcionais pós-injúria a partir do 4º dia, demonstrando uma excelente capacidade de recuperação do desempenho pósinjúria. Esses animais apresentaram maior capacidade angiogênica, maior potencial regenerativo e diminuição da fibrose através da supressão do Col1a pela via TGF- β/Smads. Em comparação, os animais B2KO e B1B2KO apresentaram intensa destruição tecidual, com baixa capacidade miogênica, fibrose excessiva e piora na recuperação do desempenho em testes funcionais pós-injúria. Os resultados obtidos no presente estudo corroboram a hipótese de que um provável bloqueio do receptor B1, e/ou a superexpressão/ativação do receptor B2 nos estágios iniciais da lesão aguda, propiciam melhores condições de manutenção do reparo com menos fibrose e ganho de função. Portanto, contribuem para oxvi desenvolvimento de novas ferramentas terapêuticas para injúrias musculoesqueléticas associadas ao sistema calicreína-cinina e seus receptores.