Desenvolvimento de potenciais agentes leishmanicidas: benzotiazois inibidores de N-miristoiltransferase
Data
2016-06-17
Autores
Junqueira, Luis Otavio 
Orientadores
Rando, Daniela Gonçales Galasse
Tipo
Dissertação de mestrado
Título da Revista
ISSN da Revista
Título de Volume
Resumo
N-myristoyltransferase is an enzyme responsible for anchoring proteins to the plasma mem- brane through a cotranslational mechanism of lipidation of proteins in eukaryotes. Previous studies have shown the benzothiazolic nucleus as promising for the development of a new class of NMT in- hibitor compounds. In this study, two benzothiazolic analogs were synthetized and tested against Leishmania (Leishmania) amazonensis. The study began with the synthesis of 6-hidroxi- benzotiazolato de etila followed by the alkylation of the 6-hidroxi position of this intermediate with a consecutive reaction of said alkylated intermediate with 3-picolamina or benzilamina. The products obtained had good purity despite the lower yield. It was also proposed the synthesis of a thiazolic de- rivative which would allow the valuation of the influence from the benzothiazolic core flexibility over the leishmanicide biological activity. The compound derived from 3-picolylamine was sent, along with its synthetic intermediates, for biological activity, showing activity in the order of 21,75 µM. The bio- logical activity profile was attributed to the low lipophilicity of the product obtained after the addition of the picolylaminic groups to the structure. The biological analysis of the derivate obtained from the benzylamine might confirm this hypothesis since it is more lipophilic than the 3-picolilamine derivate. Still, the activity shown by the tested compound demonstrates how this class of benzoheterocycles compounds might be promising for the development of new drugs with leishmanicide activity. Theo- retical studies using molecular docking were conducted with LmNMT in the means of assessing the binding of the benzothiazolic compounds that were obtained to this enzyme. The results showed that the benzothiazolic compounds constitute a class of molecules with a potential for interaction with the LmNMT target. The synthesis of flexible thiazolic analogs and finishing up of biological tests consti- tute the perspectives of the present study.
N-miristoiltranferase (NMT) é uma enzima responsável pela ancoragem de proteínas à membrana plasmática através de um mecanismo cotraducional de lipidação de proteínas em eucariotos. Estudos prévios mostraram o núcleo benzotiazólico como promissor no desenvolvimento de uma nova classe de compostos inibidores de NMT. Neste trabalho dois análogos benzotiazólicos foram sintetizados e testados frente a Leishmania (Leishmania) amazonensis. O trabalho iniciou-se pela síntese do 6-hidroxi-benzotiazolato de etila seguida da alquilação da posição 6-hidroxi deste intermediário com consecutiva reação deste intermediário alquilado com 3-picolilamina ou benzilamina. Os produtos foram obtidos com boa pureza apesar do baixo rendimento. Foi proposta, ainda, a síntese de derivado tiazólico que permitiria a avaliação da influência de flexibilização do ciclo benzotiazólico sobre a atividade biológica leishmanicida. O composto derivado da 3-picolilamina foi enviado para atividade biológica juntamente com seus intermediários sintéticos, demonstrando atividade na ordem de 21,75 µM. O perfil de atividade biológica foi atribuído a baixa lipofilicidade do produto obtido após a adição dos grupos picolilamínicos na estrutura. A análise biológica do derivado obtido a partir da benzilamina poderá confirmar esta hipótese já que este é mais lipofílico que o derivado da 3- picolilamina. De qualquer forma, a atividade exibida pelo composto testado mostra como esta classe de compostos benzoheterociclicos pode ser promissora no desenvolvimento de novos fármacos com atividade leishmanicida. Estudos teóricos utilizando Docking molecular foram realizados com a LmNMT de modo a avaliar a ligação dos compostos benzotiazólicos obtidos à esta enzima. Os resultados mostraram que os compostos benzotiazólicos constituem uma classe de moléculas com potencial de interação com o alvo LmNMT. A síntese de análogos tiazólicos flexíveis e finalização dos testes biológicos constituem as perspectivas deste trabalho.
N-miristoiltranferase (NMT) é uma enzima responsável pela ancoragem de proteínas à membrana plasmática através de um mecanismo cotraducional de lipidação de proteínas em eucariotos. Estudos prévios mostraram o núcleo benzotiazólico como promissor no desenvolvimento de uma nova classe de compostos inibidores de NMT. Neste trabalho dois análogos benzotiazólicos foram sintetizados e testados frente a Leishmania (Leishmania) amazonensis. O trabalho iniciou-se pela síntese do 6-hidroxi-benzotiazolato de etila seguida da alquilação da posição 6-hidroxi deste intermediário com consecutiva reação deste intermediário alquilado com 3-picolilamina ou benzilamina. Os produtos foram obtidos com boa pureza apesar do baixo rendimento. Foi proposta, ainda, a síntese de derivado tiazólico que permitiria a avaliação da influência de flexibilização do ciclo benzotiazólico sobre a atividade biológica leishmanicida. O composto derivado da 3-picolilamina foi enviado para atividade biológica juntamente com seus intermediários sintéticos, demonstrando atividade na ordem de 21,75 µM. O perfil de atividade biológica foi atribuído a baixa lipofilicidade do produto obtido após a adição dos grupos picolilamínicos na estrutura. A análise biológica do derivado obtido a partir da benzilamina poderá confirmar esta hipótese já que este é mais lipofílico que o derivado da 3- picolilamina. De qualquer forma, a atividade exibida pelo composto testado mostra como esta classe de compostos benzoheterociclicos pode ser promissora no desenvolvimento de novos fármacos com atividade leishmanicida. Estudos teóricos utilizando Docking molecular foram realizados com a LmNMT de modo a avaliar a ligação dos compostos benzotiazólicos obtidos à esta enzima. Os resultados mostraram que os compostos benzotiazólicos constituem uma classe de moléculas com potencial de interação com o alvo LmNMT. A síntese de análogos tiazólicos flexíveis e finalização dos testes biológicos constituem as perspectivas deste trabalho.
Descrição
Citação
JUNQUEIRA, Luis Otavio. Desenvolvimento de potenciais agentes leishmanicidas: benzotiazois inibidores de n-miristoiltransferase. 2016. 90 f. Dissertação (Mestrado) - Instituto de Ciências Ambientais, Químicas e Farmacêuticas, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), Diadema, 2016.