Arilalquilpiperazinas como agentes multialvo moduladores de receptores histaminérgicos, dopaminérgicos e da acetilcolinesterase
Data
2021
Autores
Aranha, Cecilia Maria Simoes De Queiroz 
Orientadores
Fernandes, João Paulo dos Santos
Tipo
Dissertação de mestrado
Título da Revista
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Título de Volume
Resumo
Several neurological disorders can be associated with cognitive decline, and the mechanisms responsible for controlling these disorders are complex and diverse. The role of cholinergic, histaminergic and dopaminergic neurotransmission has considerable relevance for the development of these difunctions, and the heterogeneous nature indicates that multi-target strategies, considering targets associated to these systems, may be more appropriate in the treatment of these disfunctions. In this scenario, this work presents a series of 24 arylalkylpiperazines, with different aromatic nuclei (naphthyl, benzofuranyl and quinolinyl), linkers (ethylene and propylene) and substituents in the piperazine terminal nitrogen (methyl, phenyl and pyridyl), synthesized from classic organic reactions, which led to yields varying from 21 to 97%. Out of these, 12 compounds were evaluated at histamine H3 (H3R) and H4 (H4R) and dopamine D2 (D2R) and D3 (D3R) receptors through binding assays, while 21 compounds were evaluated for acetylcholinesterase (AChE) inhibition using a modified Ellman’s method. Seven compounds showed good affinity for H3R, with compound LINS05014 showing the best affinity (1,1 µM), and most showed good selectivity over H4R. Four compounds showed good affinity for D3R, with compound LINS05006 showing the best affinity (0,7 µM), and also showed good selectivity over D2R. The compounds showed low affinity for AChE, with compound LINS05030 showing the best affinity (72,7 µM). As for multitargeting approach, two compounds showed to be promising in the three selected targets (LINS05006 = Ki: H3R = 2.8 µM; D3R = 0.7 µM; IC50: AChE = 107.1 µM; LINS05020 = Ki: H3R = 1.7 µM; D3R = 1.4 µM; IC50: AChE = 114.7µM) and can be used as a prototype, together with overall results, to improve the development of better multitargeting ligands.
Diversas desordens neurológicas podem ser associadas com declínio cognitivo, e os mecanismos responsáveis pelo controle dessas desordens são complexos e diversos. O papel da neurotransmissão colinérgica, histaminérgica e dopaminérgica possui considerável relevância para o desenvolvimento dessas disfunções, e essa natureza heterogênea indica que estratégias multialvo, considerando os alvos relacionados a esses sistemas, podem ser mais apropriadas no tratamento do dessas disfunções. Neste cenário, este trabalho apresenta uma série de 24 arilalquilpiperazinas, com diferentes núcleos aromáticos (naftil, benzofuranil e quinolinil), espaçantes (etileno e propileno) e substituintes no nitrogênio terminal da piperazina (metil, fenil e piridil), sintetizados a partir de reações orgânicas clássicas, que conduziram a rendimentos variando de 21 a 97%. Destes, 12 compostos foram avaliados nos receptores de histamina H3 (H3R) e H4 (H4R) e dopamina D2 (D2R) e D3 (D3R) através de ensaios de binding, enquanto 21 compostos foram avaliados quanto a inibição da acetilcolinesterase (AChE) utilizando a metodologia de Ellman adaptada. Sete compostos apresentaram boa afinidade pelo H3R, com o composto LINS05014 apresentando o melhor resultado de afinidade (1,1 µM), e a maioria apresentou boa seletividade sobre o H4R. Quatro compostos apresentaram boa afinidade pelo D3R, com o composto LINS05006 apresentando o melhor resultado de afinidade (0,7 µM), e apresentaram boa seletividade sobre o D2R. Os compostos apresentaram baixa afinidade pela AChE, com o composto LINS05030 apresentando o melhor resultado de afinidade (72,7 µM). Quanto a abordagem multialvo, dois compostos se mostraram promissores nos três alvos selecionados (LINS05006 = Ki: H3R = 2,8 µM; D3R = 0,7 µM; IC50: AChE = 107,1 µM; LINS05020 = Ki: H3R = 1,7 µM; D3R = 1,4 µM; IC50: AChE = 114,7µM) e podem ser utilizados como protótipos, juntamente com os demais resultados, para o desenvolvimento de melhores ligantes multialvo.
Diversas desordens neurológicas podem ser associadas com declínio cognitivo, e os mecanismos responsáveis pelo controle dessas desordens são complexos e diversos. O papel da neurotransmissão colinérgica, histaminérgica e dopaminérgica possui considerável relevância para o desenvolvimento dessas disfunções, e essa natureza heterogênea indica que estratégias multialvo, considerando os alvos relacionados a esses sistemas, podem ser mais apropriadas no tratamento do dessas disfunções. Neste cenário, este trabalho apresenta uma série de 24 arilalquilpiperazinas, com diferentes núcleos aromáticos (naftil, benzofuranil e quinolinil), espaçantes (etileno e propileno) e substituintes no nitrogênio terminal da piperazina (metil, fenil e piridil), sintetizados a partir de reações orgânicas clássicas, que conduziram a rendimentos variando de 21 a 97%. Destes, 12 compostos foram avaliados nos receptores de histamina H3 (H3R) e H4 (H4R) e dopamina D2 (D2R) e D3 (D3R) através de ensaios de binding, enquanto 21 compostos foram avaliados quanto a inibição da acetilcolinesterase (AChE) utilizando a metodologia de Ellman adaptada. Sete compostos apresentaram boa afinidade pelo H3R, com o composto LINS05014 apresentando o melhor resultado de afinidade (1,1 µM), e a maioria apresentou boa seletividade sobre o H4R. Quatro compostos apresentaram boa afinidade pelo D3R, com o composto LINS05006 apresentando o melhor resultado de afinidade (0,7 µM), e apresentaram boa seletividade sobre o D2R. Os compostos apresentaram baixa afinidade pela AChE, com o composto LINS05030 apresentando o melhor resultado de afinidade (72,7 µM). Quanto a abordagem multialvo, dois compostos se mostraram promissores nos três alvos selecionados (LINS05006 = Ki: H3R = 2,8 µM; D3R = 0,7 µM; IC50: AChE = 107,1 µM; LINS05020 = Ki: H3R = 1,7 µM; D3R = 1,4 µM; IC50: AChE = 114,7µM) e podem ser utilizados como protótipos, juntamente com os demais resultados, para o desenvolvimento de melhores ligantes multialvo.