Caracterização clínica, epidemiológica, neurorradiológica e genética de pacientes com síndrome Fosmn
Data
2018-07-26
Autores
Pinto, Wladimir Bocca Vieira de Rezende 
Orientadores
Oliveira, Acary Souza Bulle
Tipo
Dissertação de mestrado
Título da Revista
ISSN da Revista
Título de Volume
Resumo
Objectives: Perform clinical characterization of motor and nonmotor aspects of
FOSMN (facialonset sensory and motor neuronopathy) syndrome in Brazilian
patients. Secondary objectives included: (i) evaluation of the genetic basis
associated with FOSMN syndrome, especially in patients with familial history of MND
(Motor Neuron Disease)/ALS (Amyotrophic Lateral Sclerosis) or other
neurodegenerative diseases or a specific genetic spectrum; (ii) discussion of the
main pathophysiological mechanisms involved with FOSMN syndrome correlating
genetic findings observed in sporadic and familial MND/ALS and the main atypical
variants. Methods: A retrospective clinical study was performed and a wide
evaluation and review of clinical, laboratorial, neurophysiological and neurogenetic
findings from ten nonrelated
Brazilian patients with FOSMN syndrome selected from
a group of 900 patients followedup
from January 2012 and December 2016 in
MND/ALS Unit, Division of Neuromuscular Diseases, Federal University of São Paulo
(UNIFESP), São Paulo, Brazil. Medical records were verified including clinical
characterization of signs and symptoms of motor and nonmotor
compromise
(including basic cognitive profile), laboratorial evaluation, neuroimaging studies and
specific genetic exams. Genetic studies were reviewed and performed in cases with
previously established or suggestive familial (or hereditary) context of a specific
neurodegenerative phenotype of familial MND/ALS. Results: Mean age at onset of
symptoms was at 52.1 years, with equal involvement of men and women. Patients
presented with hemifacial paraesthesia (including oral cavity mucosa) or bialteral
paraesthesia and weakness in the face, evolving with dysphagia, dysphonia and
amyotrophy in the face and tongue, eventually with compromise of other bulbar and
pontine cranial nerves, and finally at latestages
with dropped head syndrome,
weakness in the upper limbs and sensory changes in the upper limbs in a similar
pattern to syryngomyelialike.
Eight patients presented with multidomain cognitive
compromise, half of them with cortical brain atrophy and none of them with
spontaneous cognitive or behavioral complaints. All patients had diffuse chronic
denervation involving the bulbar, cervical and thoracic myotomes (most of them also
with acute denervation) and abnormal testing of the blink reflex. Positive family
history of neurodegeneration was identified in six cases, disclosing monogenic
pathogenic variants in three families (VCP, TARDBP and CHCHD10 genes). The
worst clinical prognosis regarding mortality and severe motor handicap was observed
in one single case with early bulbaronset
of symptoms and high tendency of early
cervical weakness (droppedhead
syndrome). Conclusion: This case series has
demonstrated new clinical and neurogenetic findings associated with FOSMN
syndrome: (i) motor clinical course is not always benign with worse prognosis
associated with “droppedhead”
syndrome and early bulbar compromise; (ii) although
considered a sporadic MND in current literature, FOSMN syndrome may be part of a
complex familial neurodegenerative spectrum; (iii) it has been observed the association of FOSMN syndrome in three patients with pathogenic variants in
TARDBP, VCP and CHCHD10 genes; (iv) cognitive compromise may be
underdiagnosed in cases of FOSMN syndrome possibly due to subclinical
involvement.
Objetivos: Realizar a caracterização clínica de aspectos motores e nãomotores da síndrome FOSMN (neuronopatia sensitiva e motora de início na face) em pacientes brasileiros. Os objetivos secundários incluem: (i) avaliação da base genética associada com a síndrome FOSMN, especialmente em pacientes com história familiar de DNM (Doença do Neurônio Motor)/ELA (Esclerose Lateral Amiotrófica) ou outras doenças neurodegenerativas ou com contexto de um espectro genético específico; (ii) discussão dos principais mecanismos fisiopatológicos envolvidos com a síndrome FOSMN correlacionandoos com os principais achados genéticos observados nas formas esporádica e familiar de DNM/ELA e suas principais variantes atípicas. Métodos: A partir de estudo clínico retrospectivo, foi realizada extensa avaliação e revisão de dados clínicos, laboratoriais, neurofisiológicos e neurogenéticos de dez pacientes brasileiros de famílias distintas com diagnóstico de síndrome FOSMN selecionados a partir de 900 pacientes em acompanhamento entre Janeiro de 2012 e Dezembro de 2016 no Ambulatório de DNM/ELA do Setor de Investigações nas Doenças Neuromusculares da Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, Brasil. Verificaramse no histórico dados de caracterização clínica de sintomas e sinais motores e nãomotores (incluindo perfil cognitivo básico), avaliação laboratorial, estudos de neuroimagem e avaliação genética específica. Estudos genéticos foram revisados e realizados em casos com etiologia familiar (hereditária) específica previamente estabelecida ou sugestivos de um fenótipo neurodegenerativo específico para DNM/ELA familiar. Resultados: A idade média de início dos sintomas nos pacientes foi de 52.1 anos, acometendo igual número de homens e mulheres. Pacientes apresentaram parestesia hemifacial (incluindo da mucosa da cavidade oral) ou parestesia e fraqueza facial bilateral, progredindo com disfagia, disfonia e atrofia da face e da língua, eventualmente acometendo outros nervos cranianos bulbares ou pontinos, e finalmente em estadios tardios com dropped head (“cabeça caída”), fraqueza nos membros superiores e alterações sensitivas com padrão semelhante ao da siringomielia nos membros superiores. Oito pacientes apresentaram comprometimento cognitivo multidomínios, metade com atrofia cortical cerebral e nenhum deles com queixas cognitivas espontâneas. Todos os pacientes apresentaram comprometimento neurogênico crônico difuso préganglioinar envolvendo miótomos bulbares, cervicais e torácicos (maioria dos casos com achados denervatórios agudos associados) e testagem anormal do blink reflex (reflexo de piscamento). História familiar positiva de neurodegeneração foi identificada em seis casos, demonstrando variantes patogênicas monogênicas em três famílias (genes VCP, TARDBP e CHCHD10). Pior prognóstico por comprometimento motor mais grave e maior mortalidade foi observado em um caso isolado com início bulbar muito precoce dos sintomas e alta tendência a fraqueza cervical (síndrome da “cabeça caída”). Conclusões: Esta série de casos demonstrou novos achados clínicos e neurogenéticos relacionados à síndrome FOSMN: (i) o curso clínico motor não é sempre benigno com pior prognóstico associado com síndrome da “cabeça caída” e comprometimento bulbar precoce; (ii) a síndrome FOSMN, apesar de tipicamente considerada DNM esporádica na literatura atual, pode fazer parte de um espectro neurodegenerativo familiar complexo; (iii) foi observada a associação da síndrome FOSMN em três dos pacientes com variantes patogênicas nos genes TARDBP, VCP e CHCHD10; (iv) comprometimento cognitivo pode ser subdiagnosticado em casos da síndrome FOSMN possivelmente devido ao envolvimento oligossintomático subclínico.
Objetivos: Realizar a caracterização clínica de aspectos motores e nãomotores da síndrome FOSMN (neuronopatia sensitiva e motora de início na face) em pacientes brasileiros. Os objetivos secundários incluem: (i) avaliação da base genética associada com a síndrome FOSMN, especialmente em pacientes com história familiar de DNM (Doença do Neurônio Motor)/ELA (Esclerose Lateral Amiotrófica) ou outras doenças neurodegenerativas ou com contexto de um espectro genético específico; (ii) discussão dos principais mecanismos fisiopatológicos envolvidos com a síndrome FOSMN correlacionandoos com os principais achados genéticos observados nas formas esporádica e familiar de DNM/ELA e suas principais variantes atípicas. Métodos: A partir de estudo clínico retrospectivo, foi realizada extensa avaliação e revisão de dados clínicos, laboratoriais, neurofisiológicos e neurogenéticos de dez pacientes brasileiros de famílias distintas com diagnóstico de síndrome FOSMN selecionados a partir de 900 pacientes em acompanhamento entre Janeiro de 2012 e Dezembro de 2016 no Ambulatório de DNM/ELA do Setor de Investigações nas Doenças Neuromusculares da Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, Brasil. Verificaramse no histórico dados de caracterização clínica de sintomas e sinais motores e nãomotores (incluindo perfil cognitivo básico), avaliação laboratorial, estudos de neuroimagem e avaliação genética específica. Estudos genéticos foram revisados e realizados em casos com etiologia familiar (hereditária) específica previamente estabelecida ou sugestivos de um fenótipo neurodegenerativo específico para DNM/ELA familiar. Resultados: A idade média de início dos sintomas nos pacientes foi de 52.1 anos, acometendo igual número de homens e mulheres. Pacientes apresentaram parestesia hemifacial (incluindo da mucosa da cavidade oral) ou parestesia e fraqueza facial bilateral, progredindo com disfagia, disfonia e atrofia da face e da língua, eventualmente acometendo outros nervos cranianos bulbares ou pontinos, e finalmente em estadios tardios com dropped head (“cabeça caída”), fraqueza nos membros superiores e alterações sensitivas com padrão semelhante ao da siringomielia nos membros superiores. Oito pacientes apresentaram comprometimento cognitivo multidomínios, metade com atrofia cortical cerebral e nenhum deles com queixas cognitivas espontâneas. Todos os pacientes apresentaram comprometimento neurogênico crônico difuso préganglioinar envolvendo miótomos bulbares, cervicais e torácicos (maioria dos casos com achados denervatórios agudos associados) e testagem anormal do blink reflex (reflexo de piscamento). História familiar positiva de neurodegeneração foi identificada em seis casos, demonstrando variantes patogênicas monogênicas em três famílias (genes VCP, TARDBP e CHCHD10). Pior prognóstico por comprometimento motor mais grave e maior mortalidade foi observado em um caso isolado com início bulbar muito precoce dos sintomas e alta tendência a fraqueza cervical (síndrome da “cabeça caída”). Conclusões: Esta série de casos demonstrou novos achados clínicos e neurogenéticos relacionados à síndrome FOSMN: (i) o curso clínico motor não é sempre benigno com pior prognóstico associado com síndrome da “cabeça caída” e comprometimento bulbar precoce; (ii) a síndrome FOSMN, apesar de tipicamente considerada DNM esporádica na literatura atual, pode fazer parte de um espectro neurodegenerativo familiar complexo; (iii) foi observada a associação da síndrome FOSMN em três dos pacientes com variantes patogênicas nos genes TARDBP, VCP e CHCHD10; (iv) comprometimento cognitivo pode ser subdiagnosticado em casos da síndrome FOSMN possivelmente devido ao envolvimento oligossintomático subclínico.