Investigação de possíveis modificadores genéticos em pacientes com a síndrome da deleção 22q11.2
Data
2022
Autores
Nunes, Beatriz de Carvalho 
Orientadores
Melaragno, Maria Isabel de Souza Aranha
Tipo
Trabalho de conclusão de curso
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Resumo
A síndrome da deleção 22q11.2 é causada pela perda de segmentos de DNA de uma região do cromossomo 22 que contém low copy repeats (LCRs), ou duplicações segmentais, sendo mais frequentes as deleções de 3 Mb e 1,5 Mb de DNA. É a mais frequente síndrome de microdeleção, com incidência entre 1:3000 e 1:6000 nascidos vivos, e apresenta expressão fenotípica muito heterogênea, desde condições graves com risco a vida até fenótipos menos graves. Essa variabilidade fenotípica parece não estar relacionada ao tamanho das deleções, sendo muito variável mesmo em pacientes com deleções semelhantes e em pacientes da mesma família. Apesar de os genes sensíveis à dose mapeados na região deletada serem os principais candidatos ao fenótipo, sugere-se que mecanismos mais complexos tenham papel no fenótipo da síndrome. Um destes é a presença de modificadores genéticos em outras regiões do genoma, que podem modificar a gravidade do fenótipo estabelecido pela deleção da região 22q11.2. Esses fatores ainda são pouco conhecidos, mas sugere-se a participação de variações do número de cópias (CNVs - copy number variation) e de variantes de nucleotídeo único (SNVs - single nucleotide variant), localizadas em diversas regiões do genoma. Sendo assim, este trabalho teve como objetivos avaliar a herança de CNVs em trios (probando com deleção 22q11.2, pai e mãe) e duplas paciente-progenitor, validar uma variante previamente identificada pelo nosso grupo de pesquisa, localizada no gene JAM3 e relacionada ao fenótipo cardíaco da síndrome, e avaliar a contribuição das CNVs e da variante como modificadores do fenótipo nos pacientes. Para tanto, foram realizadas as técnicas de SNP-array e sequenciamento de Sanger, assim como análise de bioinformática. Em 11 duplas paciente-progenitor e 6 trios, 257 CNVs fora da região 22q11.2 foram anotadas, estando 102 presentes nos probandos e 155 nos progenitores. Das CNVs dos probandos, 47 eram herdadas, 10 eram de novo e 45 não tinham herança definida. 266 genes foram anotados nas CNVRs dos probandos, os genes SMUF1, SPTA1, KANSL1 e SCAPER puderam ser correlacionados ao fenótipo de alguns pacientes. A variante no gene JAM3 foi encontrada em heterozigose em 15 pacientes, em homozigose em 2 pacientes e não foi encontrada em 18 pacientes. Os resultados permitiram sugerir novos genes como possíveis modificadores genéticos na síndrome da deleção 22q11.2 e estabelecer a frequência da variante no gene JAM3 nos pacientes que compõem nossa coorte.