Caracterização experimental da sensibilização comportamental "imediata" ao modafinil em camundongos
Data
2015-02-28
Autores
Wuo-Silva, Raphael 
Orientadores
Longo, Beatriz Monteiro
Frussa Filho, Roberto
Tipo
Tese de doutorado
Título da Revista
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Resumo
Há grande controvérsia sobre o potencial de abuso do modafinil, uma droga aprovada para o tratamento da narcolepsia, estudada como possível agente terapêutico para o tratamento da dependência por cocaína, e utilizada de modo indiscriminado por indivíduos saudáveis devido aos seus efeitos benéficos sobre o alerta e a cognição. Uma forma de se estudar as alterações neuroplásticas que ocorrem rapidamente após a administração de drogas e que levam, consequentemente ao abuso destas, é por meio do modelo animal de sensibilização comportamental imediata, previamente caracterizado para a anfetamina em roedores. Nesse modelo, uma injeção de anfetamina em uma dose baixa foi capaz de eliciar comportamentos estereotipados e hiperlocomoção vigorosos quando administrada a roedores que haviam recebido uma única injeção de anfetamina apenas algumas horas antes. Sendo assim, essa Tese teve como objetivos: 1) validar e caracterizar comportamentalmente o fenômeno de sensibilização imediata ao modafinil em camundongos, 2) verificar a participação de receptores dopaminérgicos D1 e D2 no desenvolvimento da sensibilização imediata ao modafinil, 3) verificar o possível desenvolvimento de sensibilização comportamental imediata cruzada entre modafinil e cocaína e 4) verificar possíveis alterações na neurogênese hipocampal após a sensibilização imediata ao modafinil e a sensibilização imediata cruzada entre o modafinil e a cocaína. Como resultados, verificamos que o efeito estimulante locomotor da injeção indutora de modafinil cessou 150 minutos após a sua administração e que uma injeção indutora de modafinil na dose de 64 mg/kg induziu sensibilização comportamental imediata a injeções desafio de modafinil nas doses de 16 mg/kg, 32 mg/kg e 64 mg/kg, administradas 4 horas após a injeção indutora. Verificamos ainda que o antagonista D1 SCH 23390, mas não o antagonista D2 sulpiride, atenuou o efeito estimulante locomotor induzido pelo modafinil. No entanto, ambos os antagonistas dopaminérgicos inibiram a sensibilização comportamental imediata ao modafinil. Ainda, a sensibilização imediata também ocorreu de maneira cruzada e bidirecional entre o modafinil e a cocaína Por fim, a sensibilização imediata ao modafinil e a sensibilização imediata cruzada entre modafinil e cocaína não alteraram a neurogênese, avaliada pela quantificação de neurônios DCX+ no hipocampo. Tomados em conjunto, os presentes achados fornecem evidências pré-clínicas do potencial de abuso do modafinil, mostrando que essa droga é capaz de promover neuroadaptações praticamente imediatas, que envolvem a participação dos receptores dopaminérgicos D1 e D2, e que estão intimamente relacionadas aos mecanismos subjacentes à dependência de cocaína.
There is substantial controversy about the addictive potential of modafinil, a wake-promoting drug used to treat narcolepsy, proposed as pharmacotherapy for cocaine addiction, and used indiscriminately by healthy subjects due to its beneficial effects on arousal and cognition. The rapid-onset type of behavioral sensitization has been emerged as a valuable tool to study the neuroplastic changes that occur quickly after drug administration and ultimately lead to drug abuse. This animal model has been previously characterized for amphetamine in rodents. Briefly, a challenge injection of amphetamine at a low dose was able to elicit robust stereotyped behaviors and hyperlocomotion when administered only a few hours after a priming injection of amphetamine at a high dose. The present study aimed to: 1) validate and characterize the rapid-onset type of behavioral sensitization to modafinil in mice; 2) investigate the role of dopamine D1 and D2 receptores in the development of rapid-onset sensitization to modafinil, 3) assess the possible development of rapid-onset cross-sensitization between modafinil and cocaine and 4) assess the possible changes in hippocampal neurogenesis following the rapid-onset behavioral sensitization to modafinil and the rapid-onset cross-sensitization between modafinil and cocaine. As results, we found that the locomotor stimulant effect of the priming injection of modafinil at a dose of 64 mg/kg ended 150 minutes post-administration and that a priming injection of modafinil at this same dose induced rapid-onset behavioral sensitization to challenge injections of modafinil at the doses of 16 mg/kg, 32 mg/kg, and 64 mg/kg, administered 4 hours later. We also found that the D1 antagonist SCH 23390, but not the D2 antagonist sulpiride, attenuated the locomotor stimulant effect induced by modafinil. However, both dopaminergic antagonists completely abolished the development of rapid-onset behavioral sensitization to modafinil. Furthermore, rapid-onset cross-sensitization was developed between modafinil and cocaine, in a bidirectional way. Finally, the rapid-onset behavioral sensitization to modafinil and the rapid-onset cross-sensitization between modafinil and cocaine did not alter the neurogenesis evaluated by quantification of DCX+ neurons in the hippocampus. Taken together, the present findings provide preclinical evidence of the abuse potential of modafinil. Data show that modafinil can produce immediate neuroadaptations, particularly in the dopamine D1 and D2 receptors, and these may be closely related to the mechanisms underlying cocaine addiction.
There is substantial controversy about the addictive potential of modafinil, a wake-promoting drug used to treat narcolepsy, proposed as pharmacotherapy for cocaine addiction, and used indiscriminately by healthy subjects due to its beneficial effects on arousal and cognition. The rapid-onset type of behavioral sensitization has been emerged as a valuable tool to study the neuroplastic changes that occur quickly after drug administration and ultimately lead to drug abuse. This animal model has been previously characterized for amphetamine in rodents. Briefly, a challenge injection of amphetamine at a low dose was able to elicit robust stereotyped behaviors and hyperlocomotion when administered only a few hours after a priming injection of amphetamine at a high dose. The present study aimed to: 1) validate and characterize the rapid-onset type of behavioral sensitization to modafinil in mice; 2) investigate the role of dopamine D1 and D2 receptores in the development of rapid-onset sensitization to modafinil, 3) assess the possible development of rapid-onset cross-sensitization between modafinil and cocaine and 4) assess the possible changes in hippocampal neurogenesis following the rapid-onset behavioral sensitization to modafinil and the rapid-onset cross-sensitization between modafinil and cocaine. As results, we found that the locomotor stimulant effect of the priming injection of modafinil at a dose of 64 mg/kg ended 150 minutes post-administration and that a priming injection of modafinil at this same dose induced rapid-onset behavioral sensitization to challenge injections of modafinil at the doses of 16 mg/kg, 32 mg/kg, and 64 mg/kg, administered 4 hours later. We also found that the D1 antagonist SCH 23390, but not the D2 antagonist sulpiride, attenuated the locomotor stimulant effect induced by modafinil. However, both dopaminergic antagonists completely abolished the development of rapid-onset behavioral sensitization to modafinil. Furthermore, rapid-onset cross-sensitization was developed between modafinil and cocaine, in a bidirectional way. Finally, the rapid-onset behavioral sensitization to modafinil and the rapid-onset cross-sensitization between modafinil and cocaine did not alter the neurogenesis evaluated by quantification of DCX+ neurons in the hippocampus. Taken together, the present findings provide preclinical evidence of the abuse potential of modafinil. Data show that modafinil can produce immediate neuroadaptations, particularly in the dopamine D1 and D2 receptors, and these may be closely related to the mechanisms underlying cocaine addiction.
Descrição
Citação
SILVA, Raphael Wuo da. Caracterização experimental da sensibilização comportamental "imediata" ao modafinil em camundongos. 2015. 182 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) - Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, 2015.